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全文备索USP15能调控胶质母细胞瘤发展


  现任西班牙瓦尔德希伯伦大学肿瘤研究所(VHIO)转化研究中心主任和加泰罗尼亚先进研究所(ICREA)教授的Joan Seoane博士,多年来领导研究小组主要从事胶质母细胞瘤的分子机理研究工作。近日,该研究小组在鉴别了一种名为USP15的蛋白分子特征后,证实它在癌症中发挥了关键性的作用。这一研究发现在线发表在2月19日的《自然—医学》(Nature Medicine)杂志上。

  研究人员证实USP15通过激活TGFβ信号通路促进了癌症进展。TGFβ在胶质母细胞瘤中扮演了一个极其重要的致癌因子的角色,通过发挥强大的免疫抑制功能使得肿瘤能够逃逸宿主免疫系统的攻击。此外,TGFβ还可充当血管生成因子诱导血管生成,促进肿瘤侵袭,激活癌症干细胞,并可诱导某些肿瘤转移。

  USP15:TGFβ链式反应核心“生物恒温器”

  Seoane博士研究小组揭示USP15酶充当了TGFβ链式反应的活化因子。在肿瘤中,USP15基因扩增会导致TGFβ异常激活,使USP15-TGFβ轴失去调控。

  USP1调控TGFβ的活性的方式,与恒温器调控温度非常相似。当TGFβ活性过高时,USP15抑制其活性;而TGFβ活性过低时,USP15又转而提高其活性,以求将TGFβ维持在最佳的活性水平。

  蛋白质的稳定性可通过泛素的清除或积聚来进行调节,泛素决定哪些分子需要清除。这一过程受到去泛素化酶(deubiquitinating enzyme,DUBs)的精确调控,例如USP15就能对某些生理条件下蛋白质的正常水平起决定性的作用。通过这种方式,USP15参与调控和调节了TGFβ受体稳定性,从而影响了信号的活化。

  在某些肿瘤中当基因突变使得USP15基因扩增或酶生成过量时,问题就出现了。恒温器发生故障,仅能感知“冷”,于是导致了TGFβ信号通路过度激活。由于在其他类型的癌症诸如乳腺癌、卵巢癌等均发现有USP15基因激活,因此表明这一现象并非仅存在于胶质母细胞瘤中。

  Joan Seoane博士解释说:“当我们在一种人类胶质膜细胞瘤模型中抑制USP15时,证实TGFβ活性受到了抑制,肿瘤形成终止。USP15调控了肿瘤进展,在癌症中发挥了关键性的作用。

  DUBs:靶向治疗的一条新途径

  有时候科学家们发现了有潜力的高效治疗靶标,然而受到它们的生物化学特征限制无法将其运用到药物开发中去。“一般情况下,酶——尤其是去泛素化酶(DUBs)例如USP15,可轻易使其失活,因此是理想的治疗靶标,”Seoane说:“我们的研究结果为改善癌症患者的治疗带来了新希望。

Nat Med. 2012 Feb 19. doi: 10.1038/nm.2619.

USP15 stabilizes TGF-β receptor I and promotes oncogenesis through the activation of TGF-β signaling in glioblastoma.

Eichhorn PJ, Rodón L, Gonzàlez-Juncà A, Dirac A, Gili M, Martínez-Sáez E, Aura C, Barba I, Peg V, Prat A, Cuartas I, Jimenez J, García-Dorado D, Sahuquillo J, Bernards R, Baselga J, Seoane J.

Vall d'Hebron Institute of Oncology (VHIO), Vall d'Hebron University Hospital, Barcelona, Spain.

In advanced cancer, including glioblastoma, the transforming growth factor β (TGF-β) pathway acts as an oncogenic factor and is considered to be a therapeutic target. Using a functional RNAi screen, we identified the deubiquitinating enzyme ubiquitin-specific peptidase 15 (USP15) as a key component of the TGF-β signaling pathway. USP15 binds to the SMAD7-SMAD specific E3 ubiquitin protein ligase 2 (SMURF2) complex and deubiquitinates and stabilizes type I TGF-β receptor (TβR-I), leading to an enhanced TGF-β signal. High expression of USP15 correlates with high TGF-β activity, and the USP15 gene is found amplified in glioblastoma, breast and ovarian cancer. USP15 amplification confers poor prognosis in individuals with glioblastoma. Downregulation or inhibition of USP15 in a patient-derived orthotopic mouse model of glioblastoma decreases TGF-β activity. Moreover, depletion of USP15 decreases the oncogenic capacity of patient-derived glioma-initiating cells due to the repression of TGF-β signaling. Our results show that USP15 regulates the TGF-β pathway and is a key factor in glioblastoma pathogenesis.

PMID: 22344298

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