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全文备索研究发现助癌细胞向淋巴结扩散关键因子


  来自澳大利亚墨尔本大学彼得·麦卡勒姆(Peter MacCallum)癌症研究中心的研究人员发现帮助癌细胞向淋巴结扩散的关键因子,从而提出一般的非处方性质的抗炎症药物就能减少肿瘤细胞扩散,这将为癌症抗转移治疗打开了一扇新窗。相关成果公布在《细胞·癌症》(Cancer Cell)杂志上。

  一些肿瘤分泌蛋白生长因子能作用于淋巴管,帮助癌症转移,比如说人类肿瘤中的生长因子VEGF-D能就淋巴结转移密切相关,而且这些病患的预后效果也差,但是至今癌细胞通过淋巴管转移至淋巴结的机制,还不是很清楚。

  研究人员发现了淋巴管与癌症之间的关系,指出淋巴管是肿瘤转移至全身的关键。淋巴管属于淋巴管道,淋巴管道可分为毛细淋巴管、淋巴管、淋巴干和淋巴导管四级,其中淋巴管由毛细淋巴管汇集而成,在全身各处分布广泛,根据走行位置可分为浅淋巴管和深淋巴管。

  研究人员分析了淋巴管如何随着生长因子VEGF-D驱动的肿瘤转移,而发生变化的,他们发现生长因子VEGF-D与前列腺素途径有关联,后者是淋巴管扩张的重要调控因子。非类固醇类抗炎症药物,比如非甾体抗炎药(阿司匹林)就具有前列腺素合成抑制作用,因此可以减少淋巴管扩张,从而阻止肿瘤转移。

  之前的研究曾表明阿司匹林等非甾体抗炎药可能有助于抑制癌症扩散,但是没有确实的证据。这项成果就从一个侧面证明了阿司匹林这类的分子能有效降低主要血管扩张,因此能减少肿瘤扩散至远处的能力。

  淋巴系统生长因子与前列腺素之间的这一关键作用,揭示了两个新机制,一个是癌细胞转移的生理上的准备机制,以及非甾体抗炎药能通过免疫系统减少癌症扩散的机制,这些成果将可以用于设计针对癌症病人的辅助治疗方法,也有助于针对通过淋巴系统减少癌细胞扩散的治疗方法。

  在癌症扩散研究方面,近期来自瑞士实验癌症研究所和南方医科大学的研究人员利用一个小鼠乳腺癌模型,发现了在癌症转移过程中的一种关键蛋白,并证明通过阻断这种蛋白,能达到预防癌症扩散的作用。

  他们发现肿瘤细胞要转移定位,癌症干细胞就要“先行一步”,而这种定位需要一种关键的蛋白:POSTN,这是一种胞外基质骨膜蛋白,能通过增强肿瘤细胞中的Wnt信号作用,支持在所形成的小环境中转移酶的生长。这种蛋白在成人体内,仅在一些特定的器官例如乳腺、骨骼、皮肤和肠中活性表达。


Cancer Cell. 2012 Feb 14;21(2):181-95.

VEGF-D Promotes Tumor Metastasis by Regulating Prostaglandins Produced by the Collecting Lymphatic Endothelium.

Tara Karnezis, Ramin Shayan, Carol Caesar, Sally Roufail, Nicole C. Harris, Kathryn Ardipradja, You Fang Zhang, Steven P. Williams, Rae H. Farnsworth, Ming G. Chai, Thusitha W.T. Rupasinghe, Dedreia L. Tull, Megan E. Baldwin, Erica K. Sloan, Stephen B. Fox, Marc G. Achen, Steven A. Stacker.

Tumour Angiogenesis Program, Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne, Victoria 3002, Australia.

Highlights

  • Collecting lymphatics undergo critical morphological changes during metastasis

  • Isolated and characterized collecting lymphatic endothelial cells (cLECs)

  • VEGF-D regulation of prostaglandins in cLECs facilitates metastasis

  • NSAIDs as potential antimetastatic therapies for VEGF-D-driven spread

    Summary

    Lymphatic metastasis is facilitated by lymphangiogenic growth factors VEGF-C and VEGF-D that are secreted by some primary tumors. We identified regulation of PGDH, the key enzyme in prostaglandin catabolism, in endothelial cells of collecting lymphatics, as a key molecular change during VEGF-D-driven tumor spread. The VEGF-D-dependent regulation of the prostaglandin pathway was supported by the finding that collecting lymphatic vessel dilation and subsequent metastasis were affected by nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), known inhibitors of prostaglandin synthesis. Our data suggest a control point for cancer metastasis within the collecting lymphatic endothelium, which links VEGF-D/VEGFR-2/VEGFR-3 and the prostaglandin pathways. Collecting lymphatics therefore play an active and important role in metastasis and may provide a therapeutic target to restrict tumor spread.

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