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晚期肿瘤患者的代谢干预


东南大学附属中大医院 李苏宜

  晚期及终末期恶性肿瘤患者代谢状态明显异常,由于能耗增加,导致营养不良和(或)恶液质发生,直接缩短患者生存期。其原因除了与肿瘤生长需要大量能量有关外,肿瘤本身和荷瘤机体会产生一些促机体能量消耗增加的特殊物质,这种异常代谢状态促使晚期患者体重下降发生的势态十分严重,尤其是头颈部肿瘤和上消化道肿瘤(胃癌体重丢失近90%),导致患者蛋白消耗增加、器官功能受损,影响生活质量、化疗耐受降低。40%~60%的患者死亡与其直接相关,是恶性肿瘤的主要致死原因。由于外源性提供足够营养物质,肿瘤仍按自身生物学特性增殖,限制营养物质供应抑瘤作用不大,却对机体危害明显。多年的临床实践使我们逐渐认识到,营养支持不可能在短期内明显促进肿瘤增长,相关的争论也因此而弱化。而包括代谢支持和代谢调理手段在内的临床营养治疗(代谢干预治疗)可提高包括终末期恶性肿瘤患者在内的晚期患者的生活质量,甚至重新获得抗肿瘤治疗的机会。

  1 肿瘤晚期患者的异常代谢

  恶性肿瘤组织碳水化合物代谢异常的重要特征是在有氧条件下以葡萄糖酵解方式获取能量同时产生大量乳酸,该现象被称为“Warburg效应”,产生ATP分子效率低。终产品乳酸在肝脏参与新的葡萄糖合成,1mol葡萄糖酵解仅生成2mol ATP,乳酸再合成葡萄糖需消耗6mol ATP,因此损耗大量能量。肿瘤导致宿主外周组织葡萄糖利用下降,机体组织耐受胰岛素和胰岛素分泌不足,糖耐量异常,乳酸和成糖氨基酸的糖异生作用增强。葡萄糖是肿瘤组织的合适能源物质,唯一的能量底物,肿瘤组织获取能量与恶性程度、浸润和转移能力相关。

  恶性肿瘤组织蛋白质代谢改变以机体蛋白质分解、合成均加速,负氮平衡发生,氨基酸代谢异常。某些非必需氨基酸可能是肿瘤组织必需氨基酸,肿瘤组织对某些氨基酸的特殊需求、旺盛的蛋白质合成及能量代谢致血清氨基酸谱发生变化。因此,晚期肿瘤患者临床表现为骨骼肌萎缩、低蛋白血症、瘦组织群下降、内脏蛋白消耗、蛋白质合成减少和分解增加、蛋白转化率升高、血浆氨基酸谱异常以及机体呈现负氮平衡。低蛋白血症与生存期缩短显著相关。色氨酸是大脑5-羟色胺前体物质,5-羟色胺可刺激下丘脑饱食中枢,引起厌食,故血浆色氨酸浓度增高在加剧消耗进展过程中作用重大。

  恶性肿瘤组织脂肪代谢改变特征为机体内源性脂肪消耗、储备减少,外源性脂肪利用差。表现为内源性脂肪水解和脂肪酸氧化增强,甘油三酯转化率增加,外源性甘油三酯水解减弱,血浆游离脂肪酸的浓度升高,机理为与某些细胞因子和肿瘤代谢因子的作用有关,这些因子包括瘦素(leptin)、脂联素(adiponectin)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、IL-8和脂裂素(LMF)等。还与肿瘤组织或机体生成的脂解激素水平升高、胰岛素耐受等因素导致内源性脂肪分解加速、体内游离脂肪酸与甘油的转化和氧化加速有关。脂解激素包括肾上腺素、去甲肾上腺素及胰高血糖素等,直接作用于激素敏感脂肪酶来分解脂肪。

  能量消耗异常是晚期肿瘤的主要特征,研究发现晚期肿瘤患者静息能量消耗明显升高,总体上处于高代谢状态。不同类型肿瘤之间机体能量消耗变化存在差异,胰腺癌、食管癌、胃癌和非小细胞肺癌患者能量消耗增加明显,而结直肠癌和乳腺癌患者能量消耗改变不显著。

  2 代谢干预与抗肿瘤治疗

  异常代谢带来肿瘤患者体重丢失,致机体消耗明显,器官功能减弱,降低患者化疗耐受性,并直接缩短生存期。40%~60%患者的死亡与其有直接关系,是恶性肿瘤患者主要致死原因。

  化疗不良反应制约化疗发挥治疗作用,尤其是营养不良患者,化疗剂量安全范围降低,尚未达到对肿瘤有效杀灭剂量时,机体已无法耐受。代谢干预治疗能明显改善宿主的代谢状态,为化疗提供机体耐受的基础,提高治疗成功率,预防和减少化疗副作用。代谢干预在肿瘤内科临床中的效果因肿瘤类型、临床分期、化疗方案、患者化疗初始营养状况不同而有所差异。化疗导致患者感染率增加、胃肠道排空延缓,机体处于应激状态,分解代谢明显增高,而机体利用外源性营养物质的功能受限,这些因素提高了肿瘤内科临床对代谢干预需求的迫切性。

  有效的化疗总会伴随晚期肿瘤相关症状好转,并带来营养状态改善。良好的营养状态是保证化疗顺利进行的前提条件,化疗与营养支持在治疗体重丢失荷瘤患者中相辅相成。通过营养筛查和评估,合理营养支持治疗联合化疗,可改善患者生活质量、提高疗效、减少或降低不良反应,延长生存期。

  美国肠外肠内营养学会(ASPEN)癌症患者营养支持指导原则:严重营养不良或因胃肠道障碍和其他代谢、药物等毒性因素预期患者饮食不足超过1周者,应给予营养支持,并尽可能同时进行抗癌治疗。

  3 晚期肿瘤患者代谢干预原则

  联合有效的抗肿瘤药物治疗,积极的代谢干预治疗会为化疗、分子靶向治疗提供机会,所以,两者联合应有益于生存质量提高和生存期延长。

  需明确患者潜在的营养不良高危因素,分析与评定患者营养状态,并制定合理全面的代谢干预方案。

  生命体征(血压、心率、呼吸、脉搏)不平稳和多脏器衰竭者原则上不考虑系统规范的营养支持治疗。生命体征平稳而自主进食能力障碍者,如患者同意应予营养支持,其中存在胃肠道功能的以肠内营养为主。

  慢性机械性恶性消化道梗阻者,不应放弃积极的抗肿瘤治疗,对于那些对化疗尚且敏感的患者,给予胃肠外营养支持联合符合患者病情的化疗及常规内科处理,尚有挽救的可能。类似情况还有肿瘤源性进食障碍者:①肿瘤占位引起消化道瘘及穿孔、麻痹性梗阻者;②头颈部恶性肿瘤致吞咽障碍者;③腹腔大量恶性积液或肠管扩张者。

  4 癌性恶病质及逆转治疗

  恶病质(cachexia)是以短期内体重下降、脂肪和肌肉群进行性消耗为特征,同时伴有厌食、贫血、浮肿、衰竭等表现的综合征。50%肿瘤患者、80%终末期肿瘤患者发生癌性恶病质(oncological cachexia,OC)。OC体重丢失的机制要比单纯饥饿复杂。单纯饥饿时机体加快糖异生并很快利用脂肪,使肌肉得以保存,仅以脂肪丢失为主,而OC的体重下降由脂肪和肌肉同等丢失,OC者体重下降程度与摄食减少的程度不符。单纯的额外提供热量不能逆转OC机体构成成分的变化,也不能逆转OC的发生和发展。单纯的营养支持既不能保持机体无脂体重,也未提高OC者的平均生存时间及远期生存。

  肿瘤或机体产生多种细胞因子等,引起OC相关症状及体征。TNF-α是第一个被定为OC介导因素的细胞因子,与厌食、脂肪消耗、无脂体重降低、死亡有关;干扰素γ(IFN-γ)与TNF-α对脂肪代谢作用相同,与厌食、体重丢失、生存期缩短有关,可能与蛋白消耗关系不大;脂肪动员因子(LMF)是一组分子量不同的酸性蛋白,通过提高腺苷环化酶活性使脂肪释放游离脂肪酸和甘油,快速耗竭脂肪。血LMF水平与OC发生程度密切相关,化疗反应良好者血LMF下降;蛋白质动员因子(PMFs)直接降解肌肉蛋白,选择性消耗无脂体重。常人和非肿瘤体重丢失者、非体重丢失肿瘤患者机体中均无PMF;IL-6提高蛋白降解,水平升高与体重下降、脂肪消耗、OC发展相关;IL-1作用类似于TNF-α,抑制脂蛋白脂酶的活性加速脂肪分解。与厌食、体重下降、低蛋白血症和淀粉样物质升高有关,其致厌食作用强于TNF-α。值得说明的是,单一细胞因子均不能解释OC消耗的复杂机制。

  逆转肿瘤恶病质最好的治疗方法就是治愈肿瘤,代谢干预治疗主要包括食欲刺激剂、代谢调节剂、营养支持等。针对异常代谢控制的代谢调节剂应用,使得在荷瘤状况下阻断癌性恶病质的进展成为可能。

  针对摄入吸收不足合并消耗增加,围绕以减少肿瘤负荷为中心,联合胃肠功能调理、营养支持和代谢调理治疗,可阻断OC进展。针对减少肿瘤负荷的治疗是多方面的,包括药物、手术、放疗等。就是通过减除肿瘤负荷,纠正代谢异常,达到改善生活质量,延长生存期的治疗目的。

  增加食欲是维持营养状况的有效方法,疗效确切的是糖皮质激素和醋酸甲地孕酮。糖皮质激素明显增加食欲,至少在4周内可以明显地改善OC的各种症状,却少有体重明显增加,作用机制不明。甲地孕酮增加肿瘤患者食欲,增加脂肪为主的体重,为治疗OC的标准用药。增强胃肠道蠕动功能药物在控制厌食相关症状方面也在临床上广泛使用。

  代谢支持可维持患者的体重,改善患者生存质量、减少并发症。是逆转OC消耗必备的营养物质补充性治疗方法。

  逆转OC异常代谢的代谢调节剂是另一种主要选择。主要作用机制包括阻断细胞因子、促进合成代谢等。目前推荐用药包括二十二碳五烯酸(EPA)及DHA,均为多不饱和脂肪酸;非甾体类抗炎药沙立度胺等。EPA是一种重要的n-3多不饱和脂肪酸,通过抑制ATP-泛素依赖蛋白水解通路抑制骨骼肌蛋白分解,干预IL-6表达和功能发挥,有效逆转实验动物体重丢失、抑制OC发生。临床研究证实,EPA明显降低胰腺癌恶液质患者IL-6水平,和逆转胰腺癌患者的体重丢失。EPA作为抗恶病质药物的应用前景被广泛看好。非甾体类抗炎药可减少OC者急性相蛋白、IL-6以及皮质醇的水平,稳定全身蛋白质动员,甚至延长生存期。沙立度胺是TNF-α抑制剂,可改善晚期肿瘤患者失眠,抑制恶心,增加食欲,美国食品药物管理局早在20世纪90年代就批准了沙立度胺用于癌性厌食-恶病质。

  生长激素类促合成代谢药物,可在转录和翻译水平上促蛋白质合成,纠正负氮平衡,表现为体重增加,肌肉周径增加,OC者逆转治疗利用此类药物的需求性十分明显。因其促正常组织细胞增殖,而被推断促肿瘤生长,由于缺乏具有临床意义的促肿瘤生长、复发的证据,认真评价此类药物肿瘤相关安全性十分必要。目前非荷瘤状态下肿瘤患者应用已被临床初步验证为安全有效。探索肿瘤相关分子靶点以筛选适用生长激素的肿瘤类型可能是研究发展的方向之一。

  OC所有不良表现皆由肿瘤“造就”,有效减少/去除肿瘤负荷是成功逆转OC的保障。选择预测具一定化疗反应性荷瘤OC者,脏器功能非失代偿状态下,以细胞周期特异性化疗药物(通常为单药),减低单次给药剂量,增加给药次数/延长给药时间,逐步减缓肿瘤负荷。并随着机体状况的逐步好转,适时逐步调整化疗药物的种类、剂量、给药方式等,最终达到有效减除肿瘤负荷,逆转OC。

  细胞因子的变化早于OC出现,在细胞因子失衡前给予特异性抗体或抑制剂适度干预,就可阻止或延缓OC的发生,却也可能破坏机体免疫功能,研究各种OC相关细胞因子平衡有深远意义。蛋白酶体阻断剂可预防或治疗骨骼肌分解代谢反应,为治疗OC肌蛋白降解提供了新思路。

  5 小结

  荷瘤的机体的应激状态和肿瘤组织的“活跃生存”给晚期及终末期患者带来了明显的异常代谢状态,临床上以体重丢失和恶病质为表现形式,是恶性肿瘤的主要死亡原因。改善/缓解晚期及终末期肿瘤患者的异常代谢状态,是提高治疗效果的重要途径。

  有效化疗通过减少晚期患者的肿瘤负荷,为异常代谢状态的改善提供基本保障,而良好的营养状态是保证化疗顺利进行的前提条件,因此晚期及终末期肿瘤患者的化疗与代谢干预治疗相辅相成。通过营养筛查和评估,合理的代谢干预联合化疗可提高化疗疗效、改善患者生活质量、延长患者生存期。

  探索更好的营养底物、代谢干预方案以及与化疗联合模式将是未来的研究方向。

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