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发热、贫血、肝内多发占位性病变


北京大学人民医院肝病科、北京大学肝病研究所
谢艳迪、武楠、饶慧瑛、王豪、魏来

病历简介

  病史

  患者女性,72岁,2个月前服用中药后觉腹胀、纳差、恶心、呕吐,无腹泻、腹痛。1个月前无明显诱因出现咽痛、咳嗽、咳痰。

  入院20天前,患者出现左下胸痛,伴活动后喘憋,双下肢及颜面部水肿,尿量较前减少,同时还出现肝区疼痛。腹部超声检查提示肝内多发结节,转移癌可能。

  入院10天前的胸部CT检查显示,双肺纹理增粗;左肺下叶后基底段炎性改变可能;纵隔内多发肿大淋巴结;主动脉粥样硬化改变;胸椎骨质增生。

  入院10天前的腹部CT检查显示,肝脏饱满,肝脏边缘局部呈结节样突起,肝实质内有多发斑片状低密度区,边界欠清,增强扫描动脉期、门脉期呈明显不均匀强化,延迟期强化趋于均匀,肝内外胆管未见明显的扩张。

  腹部CT检查结果的印象:①肝脏弥漫性病变,转移瘤不除外,建议进行穿刺活检,或进行正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)检查;②盆腔少量积液;③腹主动脉及其分支粥样硬化改变。

  6天前查血常规,结果显示,白细胞(WBC)为6.44×10^9/L,血小板(PLT)为137×10^9/L,血红蛋白(Hb)为74g/L。

  生化检查结果显示,血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)为25U/L,天冬氨酸氨基转移酶(AST)为49U/L,γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)109U/L,碱性磷酸酶(ALP)为142U/L,白蛋白(Alb)为34g/L,总胆红素(Tbil)为24μmol/L,直接胆红素(Dbil)为13μmol/L。

  凝血功能检查结果显示,血浆凝血酶原时间(PT)为14.7秒,凝血酶原活动度(PTA)为72%,活化部分凝血活酶时间(APTT)为41.6秒,国际标准化比值(INR)为1.22。

  给予患者莫西沙星口服抗感染,可愈糖浆止咳,标准桃金娘油化痰,多潘立酮增强胃肠道动力,呋塞米利尿,洛索洛芬钠止痛治疗。

  入院3天前的PET-CT结果显示:①肝脏明显增大,密度减低,代谢不均匀,其中肝右叶S8段片状代谢增高,性质待定,建议活检;②双上肺纹理增粗,代谢略高,左下肺代谢增高斑片影,均考虑为炎性病变,第9胸椎两侧肋椎关节代谢增高,考虑为良性病变。

  入院前2天,生长抑素受体显像检查未见异常。

  骨髓形态学显示骨髓增生低下(Ⅴ级)。骨髓融合基因检测显示,AML1-ETO和BCR-ABL融合基因均阴性,PRAME基因为0.67%(正常值为<0.3%),WT1基因为0.63%(正常值为<0.6%)。CBFβ-MYH11融合基因阴性,基因突变检测显示,FLT3-ITD突变阴性,NPM1突变阴性。

  骨髓活检检查结果考虑骨髓增生性贫血病理改变,未见明确恶性成分。

  骨髓染色体检查结果为46,XX[20]。

  患者入院1天前出现发热,体温最高值为37.7℃,没有寒战。

  患者自发病以来,无皮肤、巩膜黄染,无尿黄、便白,精神状态、睡眠、食欲差,大小便正常,体重较前增加6kg。

  既往史、个人史

  诊断“美尼尔综合征”40余年,间断口服地芬尼多控制症状,近期未服药。

  糖尿病史11年,服用“金唐安”、“唐安一号”及二甲双胍控制血糖。

  患高脂血症8年,服用辛伐他汀控制血脂。

  贫血5年,服用叶酸和维生素B12至今。

  高血压病史5年,最高血压为160/90mmHg,平时服用氯沙坦控制血压,血压维持在130/80mmHg。

  既往从事电镀工作20余年,有正己烷接触史。曾服用避孕药约15年。

  查体

  患者神志清楚,皮肤、巩膜无黄染,无肝掌、蜘蛛痣,双侧颈前、颈后、锁骨上淋巴结未触及。

  双下肺可闻及吸气相湿公式音。心率70次/分,心律齐,无杂音。

  腹部平坦,无肠型,无蠕动波,腹式呼吸存在,腹壁静脉无曲张,腹壁柔软,无包块,无压痛、反跳痛、肌紧张。莫非征阴性,肝脏右肋下5cm可及,剑突下7cm可及,质中等,无压痛,脾脏肋下未触及。移动性浊音阴性,肠鸣音正常,4次/分。

  双下肢无水肿。

病情初步分析

  肝占位病变性质分析

  患者为老年女性,慢性病程,以腹胀、纳差、恶心、呕吐为表现,腹部B超、腹部CT及PET/CT均提示肝脏占位,初步分析肝占位性质如下。

  1、淋巴瘤:患者为老年女性,腹部超声提示肝内多发结节,转移癌可能;腹部CT提示肝脏弥漫性病变,转移瘤不除外;PET-CT提示肝脏明显增大,密度减低,代谢不均匀;胸部CT示纵隔内多发肿大淋巴结;加之患者既往贫血5年,考虑淋巴瘤可能性大。应进一步完善肝穿检查,明确诊断。

  2、肺癌肝转移:患者为老年女性,慢性病程。1个月前,患者无明显诱因出现咽痛、咳嗽、咳痰,20天前出现左下胸痛,胸部CT检查结果显示,双肺纹理增粗;左肺下叶后基底段炎性改变可能;纵隔内多发肿大淋巴结,故考虑肺癌肝转移不能除外。应进一步完善肝穿检查,明确诊断。

  3、原发性肝癌:患者为老年女性,慢性病程,以腹胀、纳差、恶心、呕吐为表现;腹部影像学检查均提示肝内多发结节,故考虑原发性肝癌可能。应进一步完善肝穿检查,明确诊断。

  4、肝血管瘤:患者为老年女性,慢性病程,以腹胀、纳差、恶心、呕吐为表现,腹部超声、腹部CT及PET/CT检查均提示肝脏占位,须考虑肝血管瘤的可能性,但患者腹部增强CT与肝血管瘤特点不符,故考虑肝血管瘤可能性不大。

  贫血发生原因分析

  患者贫血5年,自述5年前曾接受骨穿检查,但未见异常。生化检查提示叶酸、维生素(Vit)B12缺乏,遂持续补充叶酸、VitB12至今。此次入院前2天,再次对患者完善骨穿等相关检查,结果提示“骨髓增生低下、增生性贫血”。入院后需要复查血常规,查网织红细胞。

  发热原因分析

  患者入院前开始出现发热,分析原因如下。

  1、感染性发热:患者有咳嗽、咳痰,入院前所查的胸部CT及PET-CT结果均提示左下肺炎性改变,故首先考虑是肺部感染所致的发热。

  2、肿瘤性发热:患者肝内占位目前考虑淋巴瘤、转移癌、原发性肝癌等恶性疾病可能性大,现不能除外肿瘤性发热。

入院后的进一步检查

  常规检查及影像学检查

  患者血常规检查结果显示,WBC为6.14×10^9/L,Hb为72g/L,红细胞平均体积(MCV)为87.4fL,平均红细胞血红蛋白含量(MCH)为29.1pg,平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)为333g/L,PLT为109×10^9/L,网织红细胞(RET)比例为1.75%。

  凝血分析结果显示,PT为15.4秒,PTA为59.54%,INR为1.34,APTT为39.2秒。

  生化检查的结果显示,ALT为18U/L,AST为49U/L,γ-GT为104U/L,乳酸脱氢酶(LDH)为355U/L,ALB为34.1g/L,TBil为26.6μmol/L,DBil为14.9μmol/L。

  电解质检查显示,血钾为4.05mmol/L,血钠为134.8mmol/L。二氧化碳为20.6mmol/L。

  肿瘤常规检查显示,癌抗原(CA)125为53.69U/ml,升高,甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、CA19-9、细胞角蛋白片段21-1(CYFRA21-1)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)及CA15-3均无异常。

  超声心动检查的结果显示,主动脉钙化,主动脉内流速增高,左室舒张功能减退。

  腹部超声检查的结果显示,肝脏形态异常,肝右叶最大斜径17.4cm,左肝剑下径7cm,肝内弥漫分布多发实性高回声及等回声团块,最大4.7cm×2.8cm。诊断为弥漫性肝肿大,肝内多发实性占位性病变。

  肝弹性测定结果为67.8KPa。

  肝组织学检查结果

  入院当天,在超声引导下对患者进行肝组织活检。病理结果显示(肝脏穿刺活检标本),送检肝组织4条,其中3条组织肝窦显著扩张,肝窦被覆异型梭形细胞,另1条组织中肝组织结构破坏,可见梭形细胞肿瘤成分,其间可见不规则的裂隙,细胞异型明显。

  结合免疫组化染色结果显示,角蛋白(CK)阴性,肝细胞(Hepatocyte)(肝细胞+,肿瘤细胞-),波形蛋白(Vimentin)阳性(++),CD31阳性(++),CD34阳性(++),突触蛋白(Syn)阴性,嗜铬蛋白A(CgA)阴性,CD56阴性,LCA为散在少数细胞(+),细胞增殖相关抗原Ki-67(+,50%)。

  上述检查结果符合符合血管来源性的恶性肿瘤,因此,肝血管肉瘤的可能性大。

院内治疗及病情分析

  入院后,给予患者低脂糖尿病软食、复方甘草酸苷、多烯磷脂酰胆碱胶囊及谷胱甘肽保肝、呋塞米及螺内酯利尿、氯沙坦降压、胰岛素控制血糖的治疗。

  根据肝组织学病理的结果,考虑“肝血管肉瘤”诊断明确。在上述治疗的基础上,联合胸腺肽增强免疫及补充白蛋白等支持治疗。

  患者有发热、咳嗽、咳痰,入院初接受莫西沙星抗感染治疗,但入院后的第3天体温较前升高,最高至38.2℃。

  对于体温升高,首先要考虑的是感染控制不佳有关,同时也不除外淋巴瘤或实体瘤导致的肿瘤性发热的可能。

  在等待病理检查结果的同时,将该患者的治疗调整为哌拉西林/他唑巴坦抗感染及氨溴索化痰治疗。在连续治疗8天后,患者仍然发热,结合肝组织学病理结果,目前发热首先考虑肿瘤性发热,遂停用静脉用抗生素,给予头孢克洛口服。

  患者存在贫血(中度),血常规检查提示为正细胞、正色素,网织红细胞比例升高,近期复查的叶酸、维生素B12及血清铁结果均正常,骨穿已除外骨髓增生障碍、骨髓增生异常等疾病。因此,经过综合考虑,该患者的慢性贫血由肝血管肉瘤所引起的可能性大。

分析与讨论

  血管肉瘤是一种来源于血管内皮细胞的恶性肿瘤,多发生于皮肤及软组织,尤以头面部最为多见。发生于肺、心脏、肝、脾、睾丸、乳腺等部位的血管肉瘤也皆有报告。

  在血管肉瘤中,肝血管肉瘤(HA)是一种由肝窦血管内皮细胞发生的非常少见的恶性间叶性肿瘤,肿瘤起源于肝窦壁细胞,常呈多发。

  肝血管肉瘤的发病率为0.14~0.25例/100万人,约占肝脏原发性肿瘤的1%~2%。

  肝血管肉瘤的发病原因

  本病好发于50岁以上男性(男女之比为3~5:1)。病因尚不明确,一般认为与肝硬化(主要是坏死后肝硬化与血色病所致的肝硬化)、密切接触某些致癌物质如氯乙烯、二氧化钍、砷类等有关,其他制剂如硫酸铜、雌激素、口服避孕药和苯乙肼也与该病有关。

  我国已将职业性接触氯乙烯所致的肝血管肉瘤列入职业病名单。

  该患者既往长期接触正己烷20余年,长期口服避孕药约15年,考虑存在患本病的危险因素。

  肝血管肉瘤的临床表现

  肝血管肉瘤的临床表现不典型。右上腹痛、食欲减退、不明原因发热、消瘦、贫血、血小板减少及腹部包块是较为常见的临床表现。可因病情进展迅速出现肝功能急剧下降,可因肿瘤坏死破裂、凝血因子消耗而并发腹腔内积血、弥散性血管内凝血。

  该例患者无明显的腹部症状,但有贫血、发热等全身临床表现。

如何诊断

  肝血管肉瘤

  1、超声检查

  肝血管肉瘤的超声表现为肝内单个或多个肿块回声,形态不规则,可呈实质性,也可显示为囊性,但囊内一般可见点状回声且壁较厚,病变由高回声到无回声不等,根据内部出血、坏死程度的不同,其内部回声各不相同,彩色多普勒可显示肿块内部丰富的血流信号。

  尽管有时仍不能与肝细胞肝癌、肝转移癌等鉴别,但上述改变可提示肝内恶性肿瘤的诊断。而在早期,也可仅表现为边界较清晰的低回声,内部见少许带状回声,彩色多普勒血流显像未显示动脉血流信号,很似海绵状血管瘤的声像图改变。

  2、CT及PET-CT检查

  CT平扫显示为多发或单发的低密度病灶,强化后部分病灶可强化,部分病灶可并不强化。有学者认为,多期强化有助于肝脏良、恶性血管瘤、肝癌和转移瘤的鉴别。与肝血管瘤如海绵状血管瘤相比,肝血管肉瘤的强化CT呈现早期瘤灶中心强化和动脉门静脉分流影像;与肝细胞肝癌快进快出的强化特征相比,肝血管肉瘤表现为连续渐进的向心性强化。

  在临床实际工作中,腹部超声、腹部增强CT、PET-CT的影像表现很难与肝血管瘤、肝细胞癌、肝转移癌鉴别。

  该患者经腹部超声、腹部CT、PET-CT检查后,影像学仍然无定论。

  3、组织学检查

  对于明确肝血管肉瘤诊断,以上影像学检查存在很大困难,因而肝组织穿刺活检显得非常重要。肝血管肉瘤进行穿刺活检的出血风险较大,但在影像介导下的穿刺是必要且安全的。

  典型的病理学表现为异型性增生的肿瘤细胞覆盖性生长,肝细胞萎缩,肝窦变宽,瘤细胞突入血管腔。CD34、CD31、Ⅷ因子和Vimentin等指标的免疫组化染色阳性有助于诊断肝血管肉瘤。

肝血管肉瘤的治疗

  肝血管肉瘤临床罕见,恶性度高,进展迅速,预后差,平均生存期仅为6个月。该病对放疗、化疗均不敏感,手术切除为首选治疗方法,但术后短期复发率高。有研究显示,与单纯手术者相比,完整切除肿瘤后辅以吡柔比星+卡铂+氟尿嘧啶、氮烯咪胺+异环磷酰胺和异环磷酰胺+卡铂+鬼臼乙叉甙联合化疗,可明显延长患者生存期。

  国内有因该病接受肝移植的病例报告,其中1例无长期随访资料,1例生存期为3个月,1例生存期为8个月。多激酶抑制剂索拉菲尼在该病的临床应用有待进一步研究。

  在临床上,应提高对肝血管肉瘤的认识,以达到提高早期诊断率的目的;确诊后,如肿瘤局限于肝一叶且无转移灶时,手术切除是首选方法。关于术后综合治疗的方案及治疗的必要性,尚有待继续积累病例资料,进行更深入的研究。

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