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全文备索卵巢癌临床研究结果在实践中的应用解析卵巢癌治疗策略


  2011年10月28日~30日,第十二次全国妇科肿瘤学术会议在四川成都召开。在北京协和医院沈铿教授主持的“卵巢癌临床研究结果在实践中的应用”卫星会上,复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授和北京协和医院吴鸣教授从临床病例出发,在诊断和各个阶段治疗选择方面与参会医生展开充分的互动,分别对晚期卵巢癌的一线治疗、先期化疗、减灭术和复发性卵巢癌的治疗进行了详细的分析和解读。

卵巢癌一线治疗、先期化疗、减灭术

复旦大学附属肿瘤医院 吴小华

  病例1

  患者54岁,腹胀腹痛伴午后低热3月入院(2010.6.16),体重减轻7kg。腹部膨隆,腹水症,盆腔扪及肿块约10cm,质韧固定,边界不清。实验室检查:CA125 4477.7u/ml,AFP、CA199、CEA正常。CT和MRI检查显示,盆腹腔大量积液,脾门处有实质占位病变,右侧卵巢囊实性肿块伴邻近肠管粘连。

  此病例的诊断采用了腹腔穿刺,腹水中脱落细胞检查,结果为腺癌。NCCN指南中指出,对于无法手术的患者,腹腔穿刺腹水细胞学检查可作为卵巢癌的诊断依据,但不适用于宫颈癌和子宫内膜癌。

  2010年在《新英格兰医学杂志》正式发表的欧洲癌症研究和治疗组织和NCIC临床试验组共同完成的一项研究结果显示,对于ⅢC或Ⅳ期的卵巢癌患者,新辅助化疗后施行中间性手术与直接手术后辅助化疗在生存方面的疗效相当。因而,在临床中可根据患者具体情况,选择直接手术或新辅助化疗。对于一般状况稳定的卵巢癌患者属于卵巢癌的手术指证,手术的目标为完整切除肿瘤原发灶,尽可能切除所有转移灶,最大程度减少肿瘤负荷,达到满意细胞减灭术。研究显示,对于ⅢC或Ⅳ期卵巢癌患者,上腹部肿瘤超根治术可以使达到满意细胞减灭术的几率由50%增至75%。

  本病例选择了直接手术治疗,行上腹部超根治术,达到满意细胞减灭术的标准(残余肿瘤的最大径小于1cm)。术后病理显示,(右附件)卵巢浆液乳头腺癌(中-低分化),累及子宫、直肠和脾。根据最新的FIGO分期为Ⅳ期。

  在辅助化疗方面,GOG111研究和OV10研究的结果均显示,紫杉醇+卡铂(TC方案)在总缓解率、完全缓解率、无进展生存和总生存方面的疗效均优于环磷酰胺+顺铂,虽然TC方案毒性更强,但可控。GOG158研究和AGO研究显示,紫杉醇联合卡铂的毒性反应低于联合顺铂,而且使用更为方便。SCOTROC研究比较了多西他赛或紫杉醇联合卡铂的疗效,结果显示两组在缓解率和生存方面相当,但总体毒性反应紫杉醇组更优,多西他赛组的骨髓毒性更严重,可能会妨碍卡铂最优剂量的使用。因此,目前晚期卵巢癌的辅助化疗方案标准方案为TC方案。

  本例患者采用紫杉醇(135~175mg/㎡)+卡铂(AUC 5~7)的治疗方案,完成了8个周期的治疗,目前患者各项检查结果正常,继续随访中。

  研究显示,虽然达到满意细胞减灭术和完成标准方案辅助化疗的晚期卵巢癌患者约75%可获得临床完全缓解,但复发率仍高达50%,长期生存率为20%~25%。如何进一步提高初始治疗的效果,目前已进行了增加第3种化疗药物、静脉给药改为腹腔给药、紫杉醇3周疗法改为周疗、增加靶向治疗药物方面的探索,虽然后三种方案的疗效有所提高,但毒性作用或治疗费用增加明显,还需进一步研究探索。

  病例2

  患者48岁,因卵巢癌于2005年2月行肿瘤细胞减灭术,切净,病理为双卵巢浆液性乳头状囊腺癌、低分化,转移至淋巴结(13/45)、大网膜、横隔、回肠表面、乙状结肠表面、盆腔腹膜(ⅢC期)。术后一周开始紫杉醇+卡铂三周疗9程,两个疗程CA125降至正常。化疗结束后(2005年9月),定期随诊。

  2008年4月CA125 45,并且开始逐渐升高,直至5月上升到86u/L;盆腔检查发现盆腔左侧可及2×2×3cm3的包块,固定,肠腔内粘膜光滑。PET/CT提示直肠右侧、乙状结肠左侧肿瘤复发。

  一般来说,从停药到复发时间小于六个月为铂耐药型复发,大于六个月为铂敏感型复发,因而此例患者为铂敏感性复发。对于复发的卵巢癌患者,是否可行再次手术?满足下面一些预后相关因素适合手术:能够保证手术质量(孤立、可切除的病灶适合);无瘤间期(超过12个月);肿瘤大小<6cm(过大的肿瘤说明生物学行为恶性程度高);无肝转移。研究显示,复发性卵巢癌再次手术如可达到理想的肿瘤细胞减灭术,患者中位生存时间可达20~61个月,如果不理想的肿瘤细胞减灭术患者中位生存时间仅为5~27个月。美国约翰霍普金斯大学的一项再次肿瘤细胞减灭术的处理建议对于临床实践有很好的指导意义(表1)。再次肿瘤细胞减灭术对手术质量的要求更高,应采用更积极的手段。

表1 再次肿瘤细胞减灭术的处理建议
DFI(月)单个病灶多发病灶弥漫性病灶
6~12SCSC?No SC
12~30SCSCSC?
>30SCSCSC
  DFI:无瘤间期;SC:再次肿瘤细胞减灭术

  本病例于2008年10月接受了再次肿瘤细胞减灭术:部分乙状结肠和部分直肠切除,乙状结肠-直肠端吻合。术后病理显示,卵巢低分化浆液性乳头状囊腺癌,累及直肠及乙状结肠达肌层,肠系膜内淋巴结转移(5/11)。

  由于复发肿瘤容易侵及肠道基层,通过淋巴道转移,因此肠道手术应同外科肠道肿瘤手术,同时切除肠管和肠系膜。

  ICON4研究显示,对于铂敏感型复发的卵巢癌患者,泰素联合铂类治疗在总生存率和无进展生存率方面优于其它铂类方案,死亡风险降低18%,复发风险降低24%。另一项AGO-OVAR、NCIC-CTG、EORTC-GCG的联合试验显示,吉西他滨与卡铂联合治疗铂类敏感复发的卵巢癌与单药卡铂相比,提高了无进展生存率,但没有改善患者的总生存和生活质量。2009年ASCO年会公布的CALYPSO研究结果显示,对于铂敏感的复发性卵巢癌患者,脂质体阿霉素联合卡铂在无进展生存方面不亚于紫杉醇联合卡铂,复发的危险下降了18%(HR=0.82)。对于残留周围神经炎的患者,脂质体阿霉素联合卡铂具有更高的治疗指数。因此,对于含铂联合化疗方案是首选的治疗方案。

  在与此患者进行详细沟通,充分知情的情况下,术后一周进行TC三周方案,两个疗程后CA125降至正常,共进行了6个疗程,完全缓解CR至今,门诊随诊。

复发性卵巢癌的治疗策略

北京协和医院 吴鸣

  病例3

  患者45岁,因卵巢癌于2008年5月接受肿瘤细胞减灭术,有残留(>2cm)。术后病理:卵巢低分化腺癌,部分为透明细胞癌,累及网膜、小肠表面、乙状结肠表面、肝镰状韧带表面,淋巴结无转移。术后院行紫杉醇+顺铂(TP方案)三周疗法化疗,4个疗程后CA125由术后的245u/L逐渐降至78u/L,但从第五程开始CA125又逐渐上升,到第六程后上升至154u/L。

  2008年10月转至北京协和医院治疗,PET/CT发现盆腹腔多点代谢增高病灶,提示卵巢癌盆腹腔多点复发,CA125 178u/L。

  此例病例为铂耐药型复发,应选用何种化疗方案?一般不提倡继续应用铂为主的化疗方案,如果继续应用铂为主的化疗势必导致毒性累积,同时也不会提高疗效。NCCN指南首选非铂类单药治疗,如多西他赛、口服依托泊苷、吉西他滨、脂质体阿霉素、紫杉醇周疗、培美曲塞、托普替康。上述药物疗效相近,在选择化疗方案时应该仔细考虑患者和肿瘤的特点进行综合考虑。多数卵巢癌复发患者停止化疗不久,甚至尚在一线化疗期间,毒性反应还没有完全恢复,再次应用化疗除考虑效果之外,更重要的要考虑累积毒性和生活质量。

  目前,托普替康、脂质体阿霉素、吉西他滨、培美曲塞无蓄积毒性,符合铂耐药型复发性卵巢癌的治疗需求。近年来,对于铂耐药型复发性卵巢癌比较推崇慢性病治疗理念,应最大限度地延长无铂间期和无治疗间期,合理地应用化疗药物,尤其是应用没有累积毒性的药物(表2),尽最大可能减少对于以后治疗的干扰。而且应用没有交叉耐药性的化疗药物,最大限度地提高治疗效果。病人的宣教是必不可少的,需要让患者充分认识卵巢癌,充分认识卵巢癌慢性病的本质,积极地参与制定治疗计划中去。对于那些治疗效果不好或进展的患者,鼓励积极参加临床实验。

表2 基于卵巢癌慢性病理论的复发性卵巢癌的治疗策略
药物一线化疗复发(次数)
12345
铂类



紫杉醇




托普替康




脂质体阿霉素




依托泊苷




吉西他滨




?

图 复发性卵巢癌的治疗策略

  经过和患者充分沟通和知情,给予患者先后接受托普替康9个疗程,脂质体阿霉素单药6疗程,依托泊苷口服近一年,CA125恒定在50~60u/L之间。2010年10月,停用TC后24个月时,再次应用TC三周疗,治疗6个疗程,达到完全缓解,停药(2011年3月),门诊随诊至今,未发现复发(已完全缓解7个月)。

治疗指南
临床诊疗指南肠外肠内营养学分册
中国儿科肠内肠外营养支持临床应用指南
中国新生儿营养支持临床应用指南
神经系统疾病营养支持适应证共识、神经系统疾病肠内营养支持操作规范共识
恶性肿瘤患者的营养治疗专家共识
肠屏障功能障碍临床诊治建议
外科患者胶体治疗临床应用专家指导意见
美国国家癌症综合网络(NCCN)临床实践指南(国际版)
美国国家癌症综合网络(NCCN)临床实践指南(中国版)
美国肠外肠内营养学会(ASPEN)临床指南
欧洲肠外肠内营养学会(ESPEN)指南
欧洲肠外肠内营养学会肠内营养指南
美国东部创伤外科学会创伤患者营养支持实践治疗指南
美国感染病学会(IDSA)实践指南
美国长期护理机构居住者发热及感染评估指南
中国抗菌药物临床应用指导原则
儿童社区获得性肺炎管理指南(试行)概要
美国国家癌症综合网络(NCCN)《非小细胞肺癌临床实践指南》
2011年美国国家癌症综合网络(NCCN)老年肿瘤指南详解
2012V1版美国国家癌症综合网络(NCCN)结肠癌指南更新解读
2011年《美国国家癌症综合网络(NCCN)胰腺癌临床实践指南》(中国版)解读
欧洲《恶性胸膜间皮瘤诊疗指南》
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