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一例保健品所致的药物性肝损害


北京大学人民医院肝病科、北京大学肝病研究所
杨明、高莹卉、王豪、魏来

  病史摘要

  患者为女性,46岁。因“反复肝功能异常1年”入院。

  患者1年前体检发现肝功异常,γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)为90U/L,丙氨酸氨基转移酶(ALT)为37U/L,天冬氨酸氨基转移酶(AST)为35U/L,碱性磷酸酶(ALP)为98U/L,总蛋白(TP)为67.9g/L,白蛋白(Alb)为36.8g/L,总胆红素(TBil)为9.4μmol/L,直接胆红素(DBil)为2.5μmol/L。患者因当时无自觉不适,未予以重视。

  4个月前,患者查体发现ALT为64U/L,AST为67U/L,γ-GT为185U/L,ALP为162U/L。

  患者在我院进一步完善检查。结果显示,乙肝表面抗原(HBsAg)阴性,抗丙肝病毒抗体(抗-HCV)阴性。在自身抗体检查中,抗线粒体抗体(AMA)为1∶80,抗核抗体(ANA)为1∶80,抗胃壁细胞抗体(APCA)阴性,抗平滑肌抗体(ASMA)阴性,AMA-M2、M4、M9阴性,抗干燥综合征A抗原(SSA)抗体阴性,抗干燥综合征A抗原(SSB)阴性,抗Sm抗体(诊断红斑狼疮的特异性抗体)阴性,抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阴性。免疫球蛋白检查显示,IgM为4.51g/L,升高,IgG、IgA、C3、C4均正常。蛋白电泳检查显示γ球蛋白为21.1%,升高,其余均正常。

  腹部超声检查示弥漫性肝损害。考虑为自身免疫性肝病,患者3个月前开始口服熊去氧胆酸(250mg,tid)。

  2周前复查肝功,ALT为70U/L,AST为55U/L,γ-GT为69U/L,ALP为109U/L,TP为74.2g/L,Alb为46.8g/L,TBil为12.4μmol/L,DBil为2.3μmol/L。为进一步明确诊断收入院。

  患者自发病以来,无发热、皮疹、关节痛,无眼干、口干、口腔溃疡,无鼻出血及牙龈出血,无呕血、黑便,无陶土样大便。偶有乏力,休息后可缓解,食欲睡眠尚可。

  否认有高血压、糖尿病、冠心病病史,否认病毒性肝炎、结核病史及密切接触史。无输血史以及手术史。

  患者近1年余间断服用冬虫夏草、人参、灵芝等保健品。

  患者无饮酒史,无不洁饮食史。无疫区、疫水接触史,也无化学毒物接触史。婚育史及家族史无特殊。

  入院查体与分析

  患者生命体征平稳,神志清楚,精神可。

  皮肤黏膜色泽正常,无肝掌,无蜘蛛痣,全身浅表淋巴结无肿大。

  双肺呼吸音清,无公式音。心律齐,各瓣膜听诊区未及杂音。

  腹部平坦,腹软,无压痛、反跳痛及肌紧张,肝肋下未及,剑下可及约3.0cm,质软,无触痛,脾肋下未触及,移动性浊音阴性,双侧肾区无叩痛,肠鸣音正常。双侧下肢无可凹性水肿。

  入院分析

  患者为中年女性,近1年余间断服用冬虫夏草、人参、灵芝等保健品。反复肝功能异常1年,以γ-GT、ALP升高为主,偶有乏力,无皮肤巩膜黄染及消化道症状,无口干、眼干、发热、皮疹、关节肿痛。查体未见明显异常。门诊化验HBsAg、抗-HCV均阴性,自身抗体中ANA阳性,但AMA两次检查不一致,AMA总抗体阳性,但M2、M4和M9亚型均为阴性。其他自身抗体为阴性。

  初步诊断为肝功能异常,原因待查。结合患者的病史、查体以及已有的化验检查结果,分析肝功能异常的原因可能有以下几种。

  1、原发性胆汁性肝硬化

  患者为中年女性,慢性病程,反复肝功能异常,ALP和γ-GT升高;ANA阳性,AMA总抗体阳性,γ球蛋白及IgM升高,故考虑原发性胆汁性肝硬化的可能性大。但是,患者无口干、眼干、发热、皮疹、关节肿痛等症状,且AMA-M2、M4、M9均为阴性。因此,诊断尚不能最后确定,入院后须复查自身抗体谱,必要时行肝活检检查明确诊断。

  2、药物性肝损害(DILI)

  患者1年余前开始服用多种中药保健品,1年前查体发现肝功能异常,因此有药物性肝损害的可能,可行肝活检明确诊断。

  3、自身免疫性肝炎

  患者为中年女性,反复肝功能异常,ANA阳性,γ球蛋白升高,应注意有无自身免疫性肝炎可能,但该病多以转氨酶升高为主,抗SMA等自身抗体阳性。目前,该患者的诊断依据尚不足,可复查自身抗体,必要时行肝活检明确诊断。

  4、慢性病毒性肝炎

  患者近1年反复肝功能异常,应注意有无慢性病毒性肝炎可能。

  但是该患者既往没有慢性肝病病史,入院前查HBsAg及抗-HCV也为阴性,因此,慢性病毒性肝炎暂可除外。

  5、非酒精性脂肪性肝炎

  患者无体型肥胖,无高血压、糖尿病、高脂血症等病史,超声未提示脂肪肝。该诊断可能性不大。

  6、酒精性肝病

  患者既往无饮酒史,可除外酒精性肝病。

  7、遗传、代谢性肝病

  常见的遗传、代谢性肝病包括肝豆状核变性、α1抗胰蛋白酶缺乏症及血色病。患者为中年女性,近1年发现肝功能异常,无肝病家族史,不支持上述疾病诊断。入院后拟行相关检查进一步除外。

  8、甲亢性肝损害

  甲状腺功能亢进可引起肝损害,可有心慌、手抖、烦躁易怒、多食、消瘦等症状,伴甲状腺功能功异常。但该患者无上述症状,考虑该病可能性不大。可在入院后进一步检查甲状腺功能。

  因此,患者肝功能异常原因以自身免疫性肝病及药物性肝损害(DILI)可能性最大。入院后进一步完善检查,必要时行肝活检。

  入院后观察与分析

  入院后的血常规结果正常。HBsAg、抗-HCV阴性,抗甲肝病毒、戊肝病毒抗体均阴性;抗EB IgM抗体及抗巨细胞病毒(CMV)IgM阴性;甲状腺功能正常;铜蓝蛋白、α1抗胰蛋白酶、铁蛋白正常。

  复查ALT为52U/L,AST为38U/L,ALP为98U/L,γ-GT为53U/L,TP为63.4g/L,ALB为40.5g/L,TBil为7.0μmol/L,DBil为2.1μmol/L,胆固醇为4.35mmol/L,甘油三酯为0.53mmol/L。

  在自身抗体检查结果中,AMA-IgG M2、M4、M9均阴性,ANA为1∶160,抗内皮细胞抗体阴性,抗蛋白酶3抗体、抗髓过氧化物酶抗体、SSA、SSB、抗核糖核蛋白抗体及Sm均阴性,SMA阴性,抗肝肾微粒体抗体、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体(SLA/LP抗体)、抗肝细胞溶质抗原抗体(LC-1抗体)也均阴性。

  超声检查显示弥漫性肝损害。

  病史、临床症状及检查结果不支持病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝豆状核变性、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等肝病类型。

  患者为中年女性,AMA阳性,结合ALP升高,高度怀疑原发性胆汁性肝硬化,但AMA-M2、M4、M9均阴性,入院进一步查自身抗体谱显示AMA为阴性,且患者病史中ALP仅轻度升高,结合患者无口干、眼干、发热、皮疹、关节肿痛等症状,原发性胆汁性肝硬化证据不足。结合患者用药史,药物性肝损害导致肝功能异常可能性最大。为进一步证实上述分析,行超声引导下肝活检穿刺术。

  肝组织学活检结果

  肝活检显示,肝细胞弥漫性水样变性,部分气球样变,少量肝细胞内色素颗粒沉着,散在少数点灶状坏死,有凋亡小体;肝窦内少量炎细胞浸润;汇管区轻度扩大,中等量炎细胞浸润,其中可见嗜酸性细胞及浆细胞,未见明确界面炎;小胆管增生,少数损伤。结论为慢性DILI,病变程度相当于G1S1,无自身免疫性肝病组织学证据。

  最终的诊断为慢性DILI。

  治疗及转归

  嘱患者立即停用冬虫夏草、人参、灵芝等保健品。患者入院后复查肝功能,提示ALT轻度升高,AST、γ-GT、ALP、胆红素、ALB均在正常范围内。给予复方益肝灵(84mg,口服,tid)、熊去氧胆酸(250mg,口服,tid)治疗。1个月后复查肝功能降至正常,之后所监测的肝功能结果均正常。

  分析与讨论

  药物性肝损害(DILI)是常见的肝病之一,其发病率仅次于病毒性肝炎和脂肪性肝病(酒精性和非酒精性肝病)。DILI属药物不良反应范畴,是指在治疗过程中应用治疗剂量的药物、由药物本身或其代谢产物而引起的程度不同的直接或间接肝脏损害。慢性DILI是指服药后转氨酶等肝功能试验持续或反复异常伴肝组织学病变,且超过6个月以上,可伴有肝纤维化或肝硬化。

  DILI的自身免疫表现与自身免疫性肝病的鉴别

  DILI分为可预测性和不可预测性两种。前者主要是药物直接毒性作用所致,后者根据其发生机制又可分为代谢异常和免疫介导两类,即代谢特异体质和免疫介导型特异体质。

  免疫介导型特异体质性DILI又分为两种,第一种为过敏性特异体质性DILI,主要表现为高敏现象,如发生速度快(多在用药数天至数周内发生)、发热、皮疹、关节痛,常有血嗜酸性细胞增多等,自身抗体少见;第二种为自身免疫性特异体质性DILI,发生速度慢(常在用药数月后出现),自身抗体如ANA、ASMA等阳性,免疫球蛋白增多,主要影响中青年女性,易被误诊为自身免疫性肝病(AILD)。但诊断时要严格掌握AILD的诊断标准,符合自身免疫性肝病诊断标准者可诊断为DILI合并某AILD,不完全符合者诊断为DILI合并自身免疫现象。多数患者的自身免疫现象随着DILI的缓解会自动消失,自身抗体滴度逐渐下降或转阴。

  该患者为长期服用中药保健品导致的慢性DILI,伴有ANA阳性及γ球蛋白升高,无发热、皮疹、关节痛、血嗜酸粒细胞增多,属于自身免疫性特异体质性DILI。此类患者因有自身抗体阳性及γ球蛋白升高,与自身免疫性肝炎鉴别主要依靠肝活检有无界面性肝炎及血清有无特异性自身抗体出现;因有ALP及γ-GT升高,与原发性胆汁性肝硬化鉴别主要依靠肝活检有无小叶间非化脓性破坏性胆管炎及血清AMA-M2是否为阳性。因此,对于此类患者除仔细询问用药史外,肝活检及特异性自身抗体为重要鉴别诊断依据。

  DILI临床表现的多样性

  DILI临床表现不一,从无症状的轻微肝生化功能改变到急性爆发性肝功能衰竭甚至死亡。急性DILI尚可出现肝外表现,如发热、皮疹、骨髓损伤及嗜酸细胞增多等。DILI所致肝功能异常可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型及混合型。

  肝细胞损伤型者丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥3×正常值上限(ULN)或(ALT/ULN)/[碱性磷酸酶)ALP/ULN)≥5,临床以ALT和天冬氨酸氨基转移酶(AST)显著升高为主要特征,而ALP可正常或轻微升高,TBil可有不同程度升高。

  胆汁淤积型者ALP≥2×ULN或(ALT/ULN)/(ALP/ULN)≤2,以ALP、γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)及胆管损伤的其他指标如胆汁酸升高为特征,转氨酶可轻度升高,胆盐、脂蛋白及胆固醇升高,而抗线粒体抗体阴性。

  混合型则ALT≥3×ULN,ALP≥2×ULN,(ALT/ULN)/(ALP/ULN)为2~5,临床兼具肝细胞损伤型和胆汁淤积型的特点。

  该患者症状轻微,偶有乏力,无消化道症状,无皮肤、巩膜黄染,无发热、皮疹、贫血等,ALT<3×ULN,ALP<2×ULN,病理提示肝损伤为肝细胞及小胆管轻度受损,考虑可能与病程中用熊去氧胆酸有关。因此,及早发现、诊断DILI,及时停用相关药物,并给予相应干预措施,可显著改善预后。

  DILI诊断缺乏特异性方法

  DILI病因、发病时间差异大,临床表现与用药关系隐蔽,医师对药物安全性认识不足,临床存在其他引起肝损害的疾病或因素等,故本病常被误诊或漏诊。

  目前尚无统一、公认DILI的诊断标准。鉴别肝损伤是否由药物所致,须遵循卡拉切(Karach)和拉萨尼亚(Lasagna)评价准则,即用药与反应出现的时间顺序是否合理,以往是否有该药反应的报告,发生反应后撤药的结果,反应症状清除后再次用药出现的情况,有否其他原因或混杂因素。较常用的诊断标准包括改良达南(Danan)评分表、马里亚(Maria)诊断量表、2004年日本消化病周(DDW)改良表及罗素优克福因果关系评估方法(RUCAM)标准。

  诊断量表只是参考,当前在无特异性诊断标志的情况下,DILI的诊断多依赖于排除其他疾病,寻找可能为DILI的证据,必要时进行组织学评估。

  该例患者对诊断及治疗DILI的启发

  该例患者的启示包括,①仔细询问患者服药史,除处方药外还要记录非处方药、中成药、保健品等;②通过文献了解可疑药物的肝毒性;③排除可起肝功能异常的肝胆系和非肝胆系疾病;④立即停用可疑肝毒性药物,并随访观察,必要时给予支持治疗及解毒剂;⑤不主张进行激发试验,因其往往会使肝脏再度受损。

  药物是一柄双刃剑,医患双方均须重视DILI,预防其发生。

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