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粒细胞缺乏伴发热的感染风险及鉴别


中国医学科学院血液病医院 刘薇、邹德慧

  中性粒细胞作为机体固有免疫的重要组成部分,其严重减少时患者易并发各种感染,并且由于缺乏炎症反应细胞,炎症症状及体征常减弱或消失,发热常为潜在严重感染的唯一征象。发热是指单次口温测定≥38.3℃,或体温≥38.0℃持续超过1小时。若不及时应用合理治疗,感染可能迅速进展、恶化而致死。在未开展经验性抗微生物治疗时代,感染致死约占化疗相关死亡的75%。因此,临床医生须清楚认识感染的风险、诊断、鉴别及合理抗生素治疗选择和流程。

粒细胞缺乏伴发热的危险评估

  对粒细胞缺乏(以下简称粒缺)伴发热患者应在第一时间进行危险评估,特别是区分出“高危”者,在行相关检查的同时及时给予积极合理的广谱抗微生物治疗,以减小感染恶化风险。危险评估标准可参照美国感染性疾病学会(IDSA)指南,符合以下任一条即为“高危”。

  ·中性粒细胞绝对计数≤0.1×10^9/L且预期持续>7天。

  ·有任一种内科合并症,包括但并不限于:①血液动力学不稳定;②口腔或胃肠道黏膜炎,妨碍吞咽或引起严重腹泻;③胃肠道症状;④新发神经系统或精神状态改变;⑤血管内导管感染,尤其是导管隧道感染;⑥新出现的肺部浸润或低氧血症,或有潜在慢性肺部疾病。

  ·肝功能不全(转氨酶水平>5×正常值)或肾功能不全(肌酐清除率<30ml/min)证据。IDSA同时推荐可参照多国癌症支持治疗学会(MASCC)危险指数评分(详见表1),<21分为高危,≥21分为低危。

  表1 MASCC危险指数评分
指征权重
无或轻微症状的发热性中性粒细胞减少5
无低血压(收缩压>90mmHg)5
无慢性阻塞性肺病4
既往无真菌感染的实体瘤或造血系统恶性肿瘤4
不需要胃肠外补液的脱水3
中等症状的发热性中性粒细胞减少3
门诊状态3
年龄<60岁2

粒细胞缺乏伴发热的鉴别

  仔细的病史询问、体格检查及相关检查是鉴别基础

  病史询问和体格检查:病史应包括主要合并疾病和基础疾病状况、药物史、末次化疗时间、新出现症状、既往抗生素治疗、既往感染部位和可能的病原菌以及可能存在的非感染发热因素(如输注血制品、生物制剂等);还应注意询问患者有无宠物、疫区、结核带菌者等接触史。体格检查应全面、细致,以便能发现轻微的感染体征,尤其要注意易感染部位,包括皮肤(尤其是以前接受过操作或置管部位)、口咽部(包括牙周)、消化道、肺和肛周会阴部等。

  仔细的病史询问和体格检查还有助于经验性抗生素治疗药物的选择。微生物学检测结果是判断感染病原学的主要依据,但往往需要几天时间且同时受阳性率的影响,而患者特别是“高危”者须立即开始抗微生物治疗。不同的感染部位和感染表现可在一定程度上提示微生物类型,如皮肤软组织感染以革兰阳性球菌多见,肠道、胆道、盆腔及齿龈感染常混合厌氧菌,而口腔白苔往往提示真菌感染,口周等部位皮肤水泡则提示可能为疱疹病毒感染。

  微生物检查:在经验性使用抗生素前,合理的微生物学检查是必须的,应先留取可疑感染部位的拭子和分泌物培养。血行感染见于约25%的粒缺发热者,治疗前应同时采集两套血培养。如果有中心静脉导管(CVC),两套血培养应分别采自CVC管腔(若有一条以上CVC,各管腔均应同时采集一套血培养)和另一条独立的静脉;而如果没有CVC,应同时从两条独立的静脉各采集一套血培养。

  部分肺感染者,由于感染病灶较深而没有明显排痰,经过经验性抗微生物治疗后若疗效不佳,可考虑支气管肺泡灌洗(BAL)或CT引导下肺穿刺来明确病原微生物类型。鼻腔冲洗和BAL还可用于呼吸道病毒感染的检测,在冬季或流行季尤其应注意行该检测。当可疑真菌感染时,血标本1,3-β-D葡聚糖(G试验)和半乳甘露聚糖(GM试验)检测可作为真菌感染的辅助诊断依据。对应用广谱抗生素后腹泻者应注意行艰难梭菌毒素测定。

  其他:影像学检查主要用于肺、腹盆腔、鼻窦、中枢等部位感染。不明原因的粒缺伴发热者经胸部CT可能发现肺内潜在感染病灶。另外,某些特征性影像学表现还有助于感染类型的判断,如肺内感染灶呈“新月征”提示为曲霉菌感染。一些炎症标志物,如C反应蛋白、白介素-6和白介素-8、原降钙素在粒细胞减少肿瘤患者中的结果并不一致,目前并不推荐这些检查常规用于感染鉴别和感染类型的判断等(粒缺发热常见感染部位及相关推荐检查见表2)。

  表2 粒缺合并发热常见感染部位和相关推荐检查
感染部位及类型病原微生物检测其他相关检查
痰培养、血培养、BAL、呼吸道病毒(腺病毒、A型和B型流感病毒、RSV和副流感病毒)检测、G试验和GM试验(疑为真菌感染时)、军团菌尿抗原检测(疑为军团菌感染时)、巨细胞病毒(CMV)-DNA检测(疑为CMV感染时,常见于异基因移植后或应用阿仑单抗治疗后)胸CT
消化道腹痛 CT或超声;生化检查,如淀粉酶、脂肪酶、碱性磷酸酶、胆红素、转氨酶
腹泻艰难梭菌毒素测定(有广谱抗生素应用史者);
便细菌培养和(或)寄生虫检查(近期有疫区旅游或居住史者);
轮状病毒和诺瓦克病毒检测(冬季或流行季)
便常规及潜血
胸骨后烧灼痛(食管)口咽分泌物培养(病毒、真菌);CMV检测(CMV高危感染者)治疗无效时进一步行内镜检查
口腔黏膜拭子培养;疱疹病毒检测(表现为小水泡时) 
泌尿系统中段尿培养尿常规、超声和(或)CT
生殖系统分泌物培养超声或CT
皮肤软组织蜂窝织炎分泌物培养,穿刺吸引物或活检物培养 
水泡穿刺吸引物或刮片行单纯疱疹病毒或水痘带状疱疹病毒检测 
结节或其他皮损对穿刺或活检物行细菌、真菌、分枝杆菌培养及组织病理检查 
窦腔鼻窦分泌物培养,活检物培养CT
眼眶分泌物培养磁共振成像(MRI)
中心静脉导管(CVC)血培养:同时从CVC管腔和外周静脉各取一套,若CVC管腔血培养阳性早于外周静脉>120分钟,则提示导管相关感染;导管两端拭子培养 
中枢神经系统脑脊液检查(如条件允许)MRI和(或)CT

  经验性抗微生物治疗后反复再评估是鉴别的重要手段

  对于粒缺伴发热患者,约一半或更多最终无法取得感染的微生物学证据。即使能获得微生物学证据,也常不能真实全面地反映患者的感染状况。因此我们强调在经验性抗微生物治疗过程中进行多次再评估,因为这是准确判断感染类型的关键。

  再评估的内容包括回顾前期抗微生物治疗过程、重新评估患者的症状和体征、重复进行微生物学检查及相关影像学等检查。此外,经验性抗生素治疗后再评估也有助于进行一些非感染性发热的鉴别,例如当异基因移植患者发生闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)时,其肺部影像学改变不易与感染进行鉴别,而权衡经验性抗生素治疗和免疫抑制治疗后的重新评估是对二者进行鉴别的主要手段。

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