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晚期结直肠癌的药物治疗进展


解放军南京八一医院全军肿瘤中心 秦叔逵
    第二军医大学附属长征医院肿瘤科 张永杰 王杰军

  结直肠癌是全球高发和常见的恶性肿瘤,严重威胁全人类的生命健康。我国结直肠癌的发病率和死亡率呈现逐年上升趋势。1991~2005年,我国结直肠癌死亡率年均增加4.7%;2005年时,我国结直肠癌的发病数和死亡数分别达17.2万和9.9万。在新增的患者中,约50%会发展至晚期或转移性结直肠癌(mCRC),严重影响患者的生活质量和生存时间,如果不采取积极有效的治疗,这些晚期患者的自然生存期仅为5~6个月。

  欣喜的是,随着多学科规范化综合治疗水平的提高,mCRC的疗效取得了长足的进步,中位总生存期(mOS)已可延长至30个月或以上。本文即针对mCRC的药物治疗进展进行详细阐述,以期对临床医师的药物选择有重要参考价值。

化疗药物进展

  临床常用化疗药物和方案

  化疗是mCRC的主要治疗手段之一。目前临床常用化疗药物包括氟尿嘧啶类、伊立替康(CPT-11)和奥沙利铂(OXA)。氟尿嘧啶类药物主要有5-氟尿嘧啶(5-FU)和卡培他滨(希罗达)。

  5-FU是一种核苷类似物,通过抑制胸核苷酸合成酶(TS),抑制DNA合成,干扰RNA合成。

  卡培他滨是新一代氟尿嘧啶前体口服药物,其本身无细胞毒活性,口服后以完整的分子形式被吸收,主要在肝脏和肿瘤组织中转化为5'-脱氧-5-氟尿苷(5'-DFUR),继而在肿瘤细胞内的胸苷磷酸化酶(TP)的作用下转化为5-FU。鉴于TP在肿瘤组织中的浓度较高,而在正常组织中含量很低,因此卡培他滨具有特有的肿瘤内激活机制。

  CPT-11是喜树碱的半合成衍生物,主要通过抑制拓扑异构酶Ⅰ(Topo-Ⅰ),破坏DNA结构,阻碍DNA复制和转录,其作用机制不同于氟尿嘧啶类药物。

  OXA是第三代铂类抗癌药,通过产生烷化结合物作用于DNA,形成链内和链间交联,抑制DNA复制和转录。OXA单药对结直肠癌的疗效比较弱,但与氟尿嘧啶类药物联用时,可明显地协同增效。

  随着卡培他滨、CPT-11和OXA的广泛应用,mCRC化疗方案有了多样化选择。一般而言,采用不同作用机制的药物联合化疗的疗效明显优于单药化疗。对于耐药的mCRC患者,主张以联合化疗为主,常用的有卡培他滨+OXA(XELOX)、5-FU/亚叶酸钙(LV)+OXA(FLOFOX)、5-FU/LV+CPT-11(FOLFIRI)和卡培他滨+CPT-11(XELIRI)等方案。

  在这些方案中,XELOX方案因OXA可上调TP酶,与卡培他滨具有协同增效作用,因而是治疗mCRC的优选方案;FOLFOX为5-FU/LV联合OXA的一系列方案,国内、外医师临床应用较广的有FOLFOX4、FOLFOX6、mFOLFOX6和FOLFOX7方案;关于FOLFIRI方案,GERCOR研究表明其与FOLFOX方案的疗效相似,毒性作用虽有差异,但患者可耐受;CPT-11与卡培他滨联合也具有协同增效作用,两药组成的XELIRI方案是mCRC的又一有效方案,但需要注意防治腹泻等不良反应的发生。

  氟尿嘧啶类药物是联合化疗方案的基础药物

  在mCRC的联合方案中,氟尿嘧啶类药物是基础。

  5-FU是最早的氟尿嘧啶类药物,在20世纪50年代即被引入结直肠癌化疗,单药治疗的有效率约14%。在20世纪80年代末,5-FU联合LV显著改善了疗效,使mCRC的治疗有效率(RR)达21%,mOS从10.5个月延长至11.7个月。

  新一代口服氟尿嘧啶类药物卡培他滨由于肿瘤内激活机制,具有高效、低毒和口服方便的特点,使mCRC的预后得到了进一步改善。

  两项Ⅲ期临床研究表明,卡培他滨单药治疗mCRC的有效率高于5-FU/LV(26%对17%,P<0.0002)。除了手足皮肤反应(HFS)外,其他毒性反应如腹泻、口腔炎、恶心、脱发和3/4级中性粒细胞减少的发生率均显著低于5-FU/LV,同时患者也更少住院。卡培他滨引起的HFS虽然较常见,但一般较轻微,不会危及生命。

  此外,治疗中患者发生HFS预示疗效更优。AIO KPK-0104研究和海涅曼(Heinemann)等的研究表明,发生HFS患者的完全缓解率(CR)、疾病控制率(DCR)、3年无病生存(DFS)率和5年生存率均高于未发生者;同时,中位无进展生存期(mPFS)和mOS也延长。相比其他不良反应,HFS可控制、易于处理和可逆转,临床上适当调整卡培他滨剂量,就可有效地减轻HFS的严重程度,且不影响疗效。

  在mCRC的治疗中,XELOX方案已成为mCRC的标准治疗方案

  在mCRC的治疗中,卡培他滨是否能取代5-FU/LV是近年的研究热点。

  NO16966Ⅲ期临床研究评估了XELOX和FOLFOX4方案及其分别联合贝伐珠单抗(Bev)一线治疗mCRC的疗效。结果显示,XELOX的客观缓解率(ORR)、mPFS和mOS均与FOLFOX4方案相当,XELOX方案的mOS为18.8个月,FOLFOX4方案为17.7个月,无显著差异;两种化疗方案分别联合Bev后的mPFS和mOS亦相似,提示XELOX方案的疗效至少不劣于FOLFOX4方案。在安全性方面,XELOX方案组的3/4级血液学毒性和静脉血栓发生率较低,总体安全性好,患者可耐受。此外,与FOLFOX4方案相比,XELOX方案明显减少了静脉输液时间、就诊次数和出行距离,成本效益比优于FOLFOX4。因此认为XELOX可在mCRC一线治疗中作为FOLFOX4方案的替代治疗选择。



  ML16987研究亦表明,XELOX方案一线治疗mCRC的ORR、mPFS和mOS均不劣于FOLFOX6方案;除了HFS外,其他毒性反应的发生率均低于FOLFOX6方案。

  NO16967研究进一步评估了XELOX方案和FOLFOX方案在mCRC二线治疗中的疗效和安全性。结果显示,XELOX作为mCRC二线治疗方案的疗效不劣于FOLFOX方案,且血液学毒性作用更少,使用更加安全方便,减少了患者因病治疗的时间,提高了生活质量。

  由于XELOX方案具有高效、安全、方便的多个特点,可替代FOLFOX方案,业已成为mCRC的标准治疗方案。

  国家卫生部颁发的《结直肠癌诊疗规范(2010版)》已推荐XELOX方案作为可耐受化疗的mCRC患者的一线和二线治疗方案,且对于不能耐受联合化疗的患者,推荐卡培他滨单药治疗。

  最新版的美国国立综合癌症网络(NCCN)结肠癌和直肠癌临床实践指南(2012版)亦推荐XELOX方案用于早期和晚期结直肠癌的治疗。

  XELIRI可作为mCRC治疗的另一种方案选择

  GERCOR C97-3研究采用交叉设计,比较了5-氟尿嘧啶(5-FU)/亚叶酸钙(LV)+伊立替康(CPT-11)(FOLFIRI方案)或5-FU/LV+奥沙利铂(OXA)(FOLFOX6方案)的疗效和安全性。结果显示,FOLFIRI方案的缓解率(RR)、中位至进展时间(mTTP)和中位总生存期(mOS)相似;不良反应方面,FOLFIRI方案主要是消化道毒性作用和脱发,而FOLFOX6方案的不良反应主要是神经系统毒性作用和中性粒细胞减少,证实两种方案均可为转移性结直肠癌(mCRC)一线治疗的选择。此后多项比较了这两种方案的研究亦得出了相似结果。

  ACCORD13研究比较了卡培他滨+CPT-11(XELIRI方案)或5-FU/LV+CPT-11(FOLFIRI方案)联合贝伐珠单抗(Bev)治疗mCRC的疗效。结果显示,两种方案的mOS、中位无进展生存期(mPFS)和客观缓解率(ORR)相似,但XELIRI方案的血液学毒性作用更低。

  阿方索(Garcia Alfonso)等的研究也表明,采用XELIRI方案化疗时需改变治疗计划和方案的患者比例较低,患者依从性较高。因此,XELIRI不失为mCRC治疗的又一种选择方案。

  法尔科内(Falcone)等的一项GONOⅢ期临床研究比较了5-FU/LV+CPT-11+OXA(FOLFOXIRI)三药方案与FOLFIRI两药方案一线治疗mCRC的疗效。结果显示,三药方案的ORR显著高于两药方案(66%对41%),且三药方案的可切除率、mPFS和mOS均显著优于两药方案,mOS分别为22.6个月和16.7个月。

靶向药物进展

  在靶向药物的联合化疗药物中,卡培他滨是最佳选择

  近年来,分子靶向治疗越来越引人注目。随着Bev和西妥昔单抗等的问世和广泛应用,mCRC的治疗进入了新的靶向治疗时代。

  Bev是一种重组的人源化和人鼠嵌合的抗血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体,能特异性与VEGF结合,抑制血管内皮细胞增生和新生血管生成,控制和延缓肿瘤的生长和转移。2004年,赫维茨(Hurwitz)等的研究显示Bev联合5-FU/LV+CPT-11(IFL方案)治疗mCRC的疗效有显著提高,引起了临床医师的广泛关注。2006年的TREE研究表明,改良FOLFOX6方案、静脉推注5-FU/LV+OXA(bFOL方案)和卡培他滨+OXA(CapOX方案)分别联合Bev后,与三种化疗方案单用相比,不但提高了ORR,还明显延长了mOS,达到23.7个月,而毒性反应可耐受。NO16966研究亦显示,卡培他滨+OXA(XELOX)FOLFOX联合Bev方案较XELOX/FOLFOX方案更具生存优势,联合组的mPFS和mOS分别达到9.4个月和21.3个月。

  西妥昔单抗是特异性针对表皮生长因子受体(EGFR)的IgG1单克隆抗体,对EGFR具有高度亲和力,因此可抑制肿瘤细胞增殖、血管形成和转移。SAKK研究表明,XELOX联合西妥昔单抗方案治疗mCRC较单纯XELOX方案的疗效更显著,患者的ORR从14%提高至41%,mOS从16.5个月延长至20.5个月。AIO KRK-0104研究探讨了卡培他滨+CPT-11(CapIRI方案)或CapOX方案联合西妥昔单抗治疗mCRC的疗效,结果显示两组的ORR分别达46%和48%。通过CRYSTAL研究的回顾性分析发现,只有KRAS野生型患者才能从西妥昔单抗治疗中获益。因此,目前认为KRAS基因突变状态是西妥昔单抗治疗mCRC的疗效预测指标。

  由于分子靶向药物的加入,使得mCRC患者的生存期进一步明显改善,mOS可达24个月。但是,分子靶向药物须联合合适的化疗药物或方案才能获得更好的临床获益,因此选择基础化疗药物或方案至关重要,许多学者认为,卡培他滨的优良特性为联合分子靶向药物治疗mCRC提供了最佳选择。

维持治疗药物和方案选择

  卡培他滨因高效低毒,成为维持治疗的优选药物

  一直以来,临床上对包括mCRC在内的晚期恶性肿瘤主张连续化疗直至患者不能耐受,即“生命不息,化疗不止”。化疗期间由于毒性作用积累和体质变差,患者的生活质量不断下降,使得许多患者惧怕化疗,甚至认为“化疗化疗,一化就了”。然而,OPTIMOX1和OPTIMOX2研究改变了这种情况,促使传统持续治疗理念转向实施适当的“维持治疗”和“打打停停(Stop and Go)”策略。

  OPTIMOX1研究中,在给予患者FOLFOX7方案连续化疗6个周期后,改用5-FU/LV维持12个周期,再以FOLFOX7方案治疗6周期。结果显示,与常规应用FOLFOX4持续化疗至肿瘤进展或不能耐受组相比,维持治疗既改善了连续应用OXA带来的神经感觉异常等不良反应,又达到了延长生存期的目的。

  OPTIMOX2研究进一步对间歇治疗和维持治疗两种方式进行了比较。在FOLFOX7方案治疗后,间歇治疗组彻底停止化疗,而维持治疗组以5-FU/LV维持治疗,两组均在疾病进展后再予FOLFOX7方案治疗。结果显示,维持治疗组的中位疾病控制期(mDDC)和mPFS显著延长,而毒性反应未明显增加,提示维持治疗比完全中断化疗更为合适。总体来说,FOLFOX间歇性治疗或采用5-FU/LV维持治疗可减少累积毒性,而疗效仍可保持不变。

  虽然维持治疗具有良好的有效性和耐受性,但在一线治疗mCRC达到最大缓解后,采用何种药物进行维持治疗最佳仍需进一步探讨。

  佩西利(Petrioli)等的一项研究应用FOLFOX4方案治疗mCRC患者,继以卡培他滨维持治疗,待疾病进展后再用FOLFOX4方案。结果显示,卡培他滨维持治疗与OPTIMOX2研究中应用5-FU/LV维持治疗的疗效相似,但毒性作用更少。

  XelQuali研究以mCRC患者为对象,在XELOX方案化疗4个周期后,对达到疾病稳定(SD)以上疗效的患者以卡培他滨维持治疗至肿瘤进展。结果显示,所有患者的mPFS为6.7个月,而维持治疗患者可达8.1个月。所有患者的mOS为20.5个月,而维持治疗患者长达23.1个月。在卡培他滨维持治疗阶段,1~2级不良反应以及3级神经毒性作用、腹泻和嗜睡的发生率均显著降低。

  MCRO研究探讨了分子靶向药物在维持治疗中的作用。研究中,mCRC患者分别接受XELOX+Bev持续治疗或XELOX+Bev治疗6周期后继以Bev单药维持至肿瘤进展。结果显示,经XELOX+Bev诱导治疗后继以Bev维持治疗组患者的疗效并不劣于XELOX+Bev持续治疗组,而毒性作用较低。

  由此可见,分子靶向药物和化疗药物均可用于一线维持治疗,以获得最大的临床获益。化疗药物中5-FU的血浆半衰期很短,需持续静脉给药,不良反应也较多。卡培他滨由于安全性好,使用方便,且效价比较高,应是目前维持治疗的优选药物。

链接

卡培他滨治疗mCRC的发展史


小结

  化疗是mCRC的主要治疗手段。对于能耐受联合化疗的患者,XELOX可替代FOLFOX成为mCRC的一线治疗方案。分子靶向药物的加入和“打打停停”策略的应用,进一步改善了mCRC患者的生存。

  作为新一代口服氟尿嘧啶类药物,卡培他滨因高效、安全和便利,已成为mCRC治疗的最基本药物。此外,在联合分子靶向药物或进行一线后维持治疗领域,卡培他滨将发挥越来越重要的作用,为mCRC患者带来新希望,值得重视和积极推广应用。

  目前,医学治疗已进入基因组学的新时代,推动了个体化的诊断和治疗进步。氟尿嘧啶类药物代谢相关基因的遗传多态性与其有效性和毒性作用密切相关。比如双氢嘧啶脱氢酶(DPD)是5-FU分解代谢的最主要限速酶,其活性的高低直接决定5-FU的失活;而胸核苷酸合成酶(TS)是5-FU的目标靶酶,活性的高低直接与5-FU的敏感性相关。因此,检测肿瘤组织的DPD和TS活性,有助于制定氟尿嘧啶类药物合理的个体化治疗和整体计划。

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