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危机与生机并存


复旦大学附属肿瘤医院 杜跃耀、陆劲松、殷文瑾

进展篇

  Ⅲ期SWOG S02226研究在绝经后转移性乳腺癌患者中对比了阿那曲唑单药与阿那曲唑联合氟维司群的疗效。

  研究共入组694例绝经后转移性乳腺癌患者(345例对349例),结果显示,相对于单药组,联合治疗组在无进展生存(PFS;15.0个月对13.5个月)和总生存(OS;47.7个月对41.3个月)方面均显著提高。

  亚组分析提示,未接受过他莫昔芬治疗的患者,联合治疗获益更明显;接受过他莫昔芬辅助治疗者,未能从联合治疗中获益。

  在毒副反应方面,联合治疗组和单药组总体相似,但V级毒副反应仅出现于联合组。

  复旦大学附属肿瘤医院 杜跃耀、陆劲松:

  不同内分泌治疗药物的联合是否增效,一直是临床研究的重点。遗憾的是,诸多研究得出阴性结果,例如,辅助治疗中他莫昔芬联合阿那曲唑被否定。作为雌激素受体下调剂的氟维司群是否能与芳香化酶抑制剂合用增效,值得期待。

  S02226研究显示,阿那曲唑联合氟维司群改善绝经后转移性乳腺癌患者OS。

  尽管如此,这种两药联合的治疗方式,目前尚不能推荐临床应用。因为,此前报道的另一项类似的Ⅲ期临床研究(FACT研究)提示,联合治疗与阿那曲唑单药相比,在OS、客观有效率(ORR)等指标上结果均相似,并不支持联合增效。故这一课题尚需要进一步积累资料。

  双重抗HER2治疗显著延长PFS

  CLEOPATRA研究共入组808例HER2阳性转移性乳腺癌患者。

  结果显示,帕妥珠单抗在曲妥珠单抗+多西他赛治疗的基础上,使患者PFS延长了6.1个月(18.5个月对12.4个月)。在OS方面的数据还不成熟,不过中期分析结果显示OS也有显著提高。

  在安全性方面,帕妥珠单抗主要增加了腹泻、皮疹、黏膜炎、发热性中性粒细胞减少、皮肤干燥等不良反应发生率。

  复旦大学附属肿瘤医院 杜跃耀、陆劲松:

  不同靶向药物的联合能否增效,同样是重要的临床课题。但与内分泌药物不同,既往研究显示,靶向药物联合用药具有协同作用。

  本次会议进一步报道了一项一线随机双盲Ⅲ期解救治疗临床研究(CLEOPATRA),对帕妥珠单抗(P)+曲妥珠单抗(H)+多西他赛联合(T)三药联合与安慰剂+H+T两药联合进行了比较。

  帕妥珠单抗的作用机制为抑制HER2二聚体的形成和诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC),故部分区别于曲妥珠单抗,有可能对抗曲妥珠单抗耐药的产生并增强疗效。研究结果显示,在多西他赛化疗基础上联合两个靶向药物(P+H)改善了PFS。

  故本研究进一步支持不同靶向治疗药物联合较单药治疗可进一步提高疗效。

  Neratinib尚难比肩拉帕替尼

  本次会议报告了在既往接受≤2个含曲妥珠单抗方案治疗后进展的患者中,neratinib(N)单药对照目前标准解救治疗方案拉帕替尼联合卡培他滨(LC)方案的非劣效性比较的随机Ⅱ期试验。

  研究纳入117例(N组)和116例(LC组)患者。意向性治疗(ITT)分析中,N组与LC组相比,中位PFS为4.5个月对6.8个月;中位OS为19.7个月对23.6个月;ORR分别为29%和41%。

  复旦大学附属肿瘤医院 杜跃耀、陆劲松:

  Neratinib是HER1、2、4酪氨酸激酶的不可逆抑制剂(TKI),已有临床研究提示其对HER2阳性乳腺癌具有一定的疗效;而拉帕替尼则仅可逆性抑制HER1、2活性。因此,neratinib的疗效是否优于拉帕替尼,值得进一步研究。

  但本次会议报告的研究不能得出neratinib不劣于拉帕替尼联合卡培他滨的结论,但从neratinib单药的ORR来看,其具有较强的抗肿瘤活性。

  PTEN缺失和PIK3CA突变对拉帕替尼治疗的影响

  徐兵河教授代表研究组报告的研究,在接受紫杉醇单药或紫杉醇联合拉帕替尼治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中评价了PIK3CA突变或PTEN基因缺失对疗效和预后的预测价值。

  结果显示,与单纯紫杉醇治疗相比,紫杉醇联合拉帕替尼显著延长患者OS(27.8个月对20.5个月)和PFS(9.7个月对6.5个月)。

  对PIK3CA突变和PTEN表达状态的分析显示,PIK3CA突变型患者OS明显短于野生型患者(15.0个月对29.3个月)。对于PIK3CA突变患者,联合治疗组在OS和PFS方面均较单药组有更优趋势。对于PIK3CA野生型患者,联合治疗较单药降低了疾病进展风险,OS方面无显著差异。

  对于不同PTEN表达状态的患者,联合治疗均能够较单药显著延长PFS和OS。

  贝伐珠单抗在局部复发/转移性乳腺癌治疗中的尝试

  AVEREL是第一项探索贝伐珠单抗在HER2阳性乳腺癌患者中应用的随机研究。

  研究根据基线(内皮生长因子)VEGF-A水平将患者分为高、低表达组。

  中位随访26个月的结果显示,贝伐珠单抗在一定程度上延长了患者的PFS(16.5个月对13.7个月),但未达到显著差异。亚组分析显示,在VEGF-A表达较高的患者中,贝伐珠单抗的获益更明显。

  研究者认为,下一步要确定可以提示哪些患者从治疗中明显获益的生物标志物。

回顾篇

  2011年转移性乳腺癌研究进展回顾

  在本次大会的“年度回顾”版块中,来自美国加利福尼亚大学的鲁格(Rugo)教授就2011年转移性乳腺癌研究进展作了全面深入的阐述。

  HER2阳性患者的困惑与选择

  虽然HER2阳性患者在所有分子亚型中预后最差,复发死亡危机重重,但是也正由于该指标的存在,使得可供这些患者选择的药物种类繁多,并为其带来无限生机。

  T-DM1是一抗体-药物共轭物,既保留了曲妥珠单抗的靶向性,又可选择性地携带DM1这一细胞毒类药物进入HER2阳性肿瘤细胞发挥作用。一项Ⅱ期临床试验证实其在一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者中的优势。

  帕妥珠单抗是HER2受体的解聚药物,可抑制HER2受体二聚体形成。CLEOPATRA临床试验证实其在一线治疗转移性乳腺癌患者中的疗效。

  尽管美国FDA撤销了贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌的适应证,但仍有研究者试图寻找贝伐珠单抗的潜在获益亚群。AVEREL试验发现,在VEGF-A高表达组中,加用贝伐珠单抗后疾病进展风险降低30%。

  三阴性患者的无奈与坚持

  三阴性患者的预后虽不劣于HER2阳性患者,但却苦于没有治疗靶点而面临药物捉襟见肘的窘境。

  多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂可抑制肿瘤细胞DNA的修复功能。而Ⅲ期临床研究未能证实iniparib的有效性。

  但iniparib并不是较强的PARP抑制剂。其他有关PARP抑制剂的临床试验尚在进行中,仍未公布研究结果。

  内分泌治疗的挑战与机遇

  与内分泌治疗疗效相关的雌激素受体(ER)通路与mTOR等其他多条通路存在交互作用。一方面这些通路为乳腺癌患者的治疗提供多个靶点,但另一方面,若患者对内分泌治疗产生耐药,则使得后续治疗变得颇为棘手。SWOG S02226等多项临床研究正在试图找出最恰当的内分泌治疗方案。

治疗指南
临床诊疗指南肠外肠内营养学分册
中国儿科肠内肠外营养支持临床应用指南
中国新生儿营养支持临床应用指南
神经系统疾病营养支持适应证共识、神经系统疾病肠内营养支持操作规范共识
恶性肿瘤患者的营养治疗专家共识
肠屏障功能障碍临床诊治建议
外科患者胶体治疗临床应用专家指导意见
美国国家癌症综合网络(NCCN)临床实践指南(国际版)
美国国家癌症综合网络(NCCN)临床实践指南(中国版)
美国肠外肠内营养学会(ASPEN)临床指南
欧洲肠外肠内营养学会(ESPEN)指南
欧洲肠外肠内营养学会肠内营养指南
美国东部创伤外科学会创伤患者营养支持实践治疗指南
美国感染病学会(IDSA)实践指南
美国长期护理机构居住者发热及感染评估指南
中国抗菌药物临床应用指导原则
儿童社区获得性肺炎管理指南(试行)概要
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2011年美国国家癌症综合网络(NCCN)老年肿瘤指南详解
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欧洲《恶性胸膜间皮瘤诊疗指南》
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