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“六把尺子”衡量临床试验结果


悉尼大学医学院乔治研究所常务所长 Perkovic

  若被问及《新英格兰医学杂志》刊出的前瞻性、随机、对照研究是否令人信服?恐怕十之八九的人都会答:当然!但事实是否果真如此?且看在北京大学肾脏病研究所与哈佛大学布莱根妇女医院(BWH)肾内科共同举办的国际肾脏病学会高峰论坛上,专家们如何以具体研究为例,层层剖析那些隐藏在看似“阳光”的研究结论“背后的故事”。

  通常,设计严格、高质量的随机对照试验(RCT)是评估临床治疗措施的金标准,这主要得益于随机化过程中可消除已知或未知的混杂因素,从而得到关于措施的真实疗效。然而,也并非所有的RCT研究都能得出可靠结论,甚至一些针对同样问题的不同RCT研究会得出相反的结论。因此,学会解读、理解临床试验对于正确应用这些结果至关重要。

  看待一项RCT试验的结果应从以下6个方面入手:①该试验要解决的临床问题是什么?可简单地用PICO来提炼,即研究对象是谁(P,participants)、干预措施是什么(I,intervention)、用什么做对照(C,comparison)、研究的终点(指标)事件有哪些(O,outcomes)②该试验是否存在导致结果产生偏倚的风险?③试验中的所有指标是否得到了合适的评估?④试验的把握度有多大?⑤疗效有多大?⑥对患者的实际应用性如何?

  从实例出发,Perkovic教授重点讲述了RCT研究中常见的实验设计偏倚和把握度的问题。

  试验设计中的偏倚:合理的随机是消除偏倚的核心环节,其包括正确地产生随机数字(由随机数字表或电脑产生随机数字),以及做到随机分组的隐藏性(随机数字放在密封且不透明的信封或采用电话及网络随机应答系统)。

  但在现实中,很多所谓的RCT研究并未做到上述这一点。例如,使用生日、病案号、日期或采用交替的方法安排分组等均是错误的随机方法;虽采用了正确的随机数字,但未做到隐藏随机(例如把随机数字放在可以直接看到的表格或容器内),研究者就会事先知道下一个研究对象可能的分组。这些都将使所谓的RCT研究结果产生偏倚。

  以Perkovic教授所做的一项碳酸氢钠能否预防造影剂肾病的荟萃分析研究(Ann Intern Med 2009;151:631)为例,他发现,碳酸氢钠似乎可减少造影剂肾病的发生风险。但进一步的亚组分析显示,在没有明确说明是否隐藏分组的研究中,可以得出碳酸氢钠可使造影剂肾病的发生风险降低75%(相对风险比[RR]=0.25,95%可信区间[CI]为0.14~0.44));但在做到了隐藏随机分组的高质量研究中,却得出阴性结果(RR=0.84,95%CI为0.53~1.32)。

  由此可见,在阅读一个试验研究时,也应关注这个研究的设计是否存在偏倚,而非仅看其结果是否有统计学差异。

  研究的把握度,即统计学问题。

  关于糖尿病患者的降压目标,指南一直推荐应控制在130/80mmHg以下,但2010年发表于《新英格兰医学杂志》的ACCORD研究却显示,与标准的降压(<140mmHg)相比,强化降压(降压目标<120mmHg)并不能使糖尿病患者的总体心血管保护得到额外益处(RR=0.88,95%CI为0.73~1.06,P=0.20)。这看起来似乎是一个阴性结论,也直接挑战了传统的降压观念。

  但若仔细分析该研究的设计,就会发现其存在明显把握度不够的问题:首先,该研究设计之初估算,在高危糖尿病人群中,心血管事件的年发生率为4%,但在实际研究中却仅有2.09%;其次,该研究原计划随访5.6年,但实际仅随访了4.7年。这些因素导致该研究的把握度由最初的94%降至67%,即ACCORD研究的阴性结论可靠性的把握度只有67%。

  上述分析表明,在解读一项试验结果时,不要仅去看结果是阳性或是阴性、P值是否小于0.05,更重要的是看其研究质量、研究设计是否存在产生偏倚的危险,即是否真正随机,是否采用盲法,是否应用硬的随访终点、有多少失访,是否采用意向性分析,是否达到足够统计学把握度等问题。此外,即便是得出正确的结果,还要看这种疗效差异是否具有临床意义、是否适用于患者,只有这样才算是正确地应用循证医学原则。

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