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临床营养的研究进展


第三军医大学新桥医院普通外科 杨桦

  自上世纪六七十年代提出营养支持(Nutrition support)这一理念以来,临床营养支持手段和内容以及适用范围都得到了极大发展,从最初的能量供应和补充逐步发展为目前营养免疫、营养支持疗法(Nutrition support therapy)等;从最初的静脉高营养到低热量营养支持再到现在的代谢支持(Metabolic support),并且发展到根据不同病种不同阶段机体的代谢状况改变营养支持方案。上世纪80年代以来,人们逐渐注意到肠粘膜屏障功的重要性,发现肠粘膜屏障的破坏可以引起肠腔内细菌和内毒素移位,还可以通过激活炎症细胞和炎症介质释放进一步诱发SIRS、MODS等,因此肠粘膜屏障功能维持和损伤后修复也成为了疾病治疗的关键,营养支持与肠屏障的维护关系密切,特别是肠内营养的应用,不仅为机体代谢提供底物,满足能量和蛋白质需求,在改善和维护肠粘膜结构和屏障功能及肠道免疫方面也发挥着关键作用。特别是近年来免疫营养素(Immune nutrients)、生态免疫营养(Eco immuno nutrition)以及维持粘膜屏障功能的细胞因子的研究和应用,极大的推动了临床营养的发展。

  一、免疫营养(Immunonutrition):

  1、谷氨酰胺(Glutamine,Gln):是胃肠粘膜细胞供能的主要物质,也是机体最重要的氮源,可促进肠粘膜细胞增生,增强肠上皮细胞的增殖活性,减少肠内细菌及内毒素易位。大量实验及临床研究表明:营养不良和危重患者Gln合成不足,给予GLN制剂可促进肠粘膜保护及代偿,另外它还可以增强危重病人的免疫功能,在各种应激所致的肠屏障损伤后的修复过程中均起着关键的作用,给危重症病人补充Gln,已成为临床常规治疗措施。

  2、精氨酸(Arginine,Arg):属于条件必须氨基酸,在严重应激条件下Arg往往缺乏,不能维持机体的氮平衡和正常生理代谢状态。Arg可以增强机体细胞免疫反应,促进T细胞增殖、增强巨噬细胞和NK细胞的杀伤作用,另一方面,Arg作为机体NO合成的唯一底物,通过调节NO合成参与了自身免疫调节反应。在代谢相关疾病如:心血管疾病、糖尿病、肥胖以及肿瘤、创伤及修复等过程中,Arg应用均取得了积极的效果,但在不同疾病中Arg应用也存在争议,如严重创伤机体发生SIRS等情况下,Arg应用反而会加速疾病进程,认为与Arg促进NO大量合成,降低循环血压有关。

  3、膳食纤维:是指不能直接被人体内的消化酶分解并吸收的碳水化合物,但却被消化道内微生物部分分解和利用,因此是维持肠道菌群生存和稳定的重要物质。研究发现膳食纤维通过其直接的机械作用或通过其酵解产物在维持肠道结构和功能中发挥重要作用,如:膳食纤维发酵后产生丁酸盐和短链脂肪酸(SCFA)等,它们不但可作为结肠重要的能量来源,还可促进肠上皮细胞增生。含有多种膳食纤维的营养支持可以明显减少患者腹泻次数和液态粪便排放量。

  4、ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3PUFA):鱼油是目前被认为有效的免疫调理营养素,其主要作用机理主要包括下调促炎性因子浓度,控制炎症反应过程中相关的基因表达,调整机体n-6/n-3比例等,这些调节免疫功能,减弱急、慢性炎症反应的作用,有助于改善手术或危重病人的预后。现在有研究认为,ω-6能促进炎症因子释放,如IL-1、TNF-a和IL-6等,而ω-3脂肪酸正好相反,能减少炎性介质前列腺素E2的产生,调节机体细胞免疫功能。研究发现ω-3脂肪酸不仅可以抑制炎性反应,增强宿主抗肿瘤细胞的防御机制,而且具有化疗增敏和抑制肿瘤生长的作用。研究证实ω-3脂肪酸能够抑制包括结直肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌等细胞株的生长。

  二、肠道微生态(生态免疫)营养:

  主要包括益生菌、益生元以及二者兼有的合生元制剂。

  1、益生菌(Probiotics):益生菌主要有嗜酸乳杆菌、双岐杆菌和粪链球菌等,它们进入机体后通过形成生物屏障在抵御致病菌侵袭中发挥作用;细菌代谢可为肠黏膜上皮细胞提供能量,改善肠黏膜组织的局部血供,促进损伤的肠上皮修复;还可以激活肠道免疫系统,增加sIgA,IgM等抗体的分泌,从而促进肠相关淋巴组织(GALT)的增生,增强肠道免疫功能,激活单核巨噬细胞系统,促进了巨噬细胞的吞噬和消化功能。

  2、益生元(Prebiotics):益生元是生态营养中重要的营养物质,它可以促进益生菌增殖,调节微生态平衡;刺激机体产生大量免疫物质,有利于提高免疫力;降低致病菌对肠粘膜的附着能力,还可以中和肠内毒素,减缓抗原吸收,提高机体的细胞和体液免疫功能。

  3、合生元:含益生元和益生菌的生态免疫营养制剂能明显地减轻手术创伤应激后机体炎症反应,可能有提高血清白蛋白合成速度,改善营养状况的功效,可较好地保护肠黏膜屏障功能,促进肠功能恢复,提高机体免疫力。临床研究发现,急性胰腺炎患者接受生态免疫营养治疗比对照组更好地改善了营养状态和肠粘膜通透性,降低了肠源性感染的发生率。

  三、临床营养与肠屏障功能的维护

  肠内或肠外营养联合生长因子的应用是目前临床营养支持研究领域的热点,其中生长激素GH是研究最清楚的细胞因子,目前已经用于临床营养支持和治疗,并取得一系列的成果。GH是现在美国FDA批准应用于短肠综合征临床治疗的唯一一种生长激素类药物,Byrne等于1995年提出了GH和GLN等营养因子联合应用的肠康复治疗理念,我国黎介寿院士和蒋朱明教授等课题组也率先在国内开展了肠康复治疗的临床研究,目前多个临床研究均已证实:联合应用GH的肠内营养可以维持肠粘膜屏障完整,降低粘膜通透性,减少细菌移位,并且可以调节机体免疫功能。

  胰岛素样生长因子(IGF-1):目前研究发现生长激素主要通过IGF-1介导促进蛋白质合成,减少蛋白分解,促进脂肪氧化动员,起到节氮的作用,同时又能促进肠黏膜对的利用,通过上调IL-2及其受体的表达,增强机体免疫应答。

  角质细胞生长因子(KGF):我们前期的研究发现,肠切除术后,肠上皮间淋巴细胞IEL来源的KGF表达上调,通过作用于上皮细胞的KGFR,显著促进了肠上皮细胞的增殖以及Na+和Na+耦联的营养物质吸收。在体内试验中,用重组KGF刺激短肠综合征小鼠模型,发现KGF对肠粘膜的适应性代偿和肠黏膜屏障有着积极的保护作用,小鼠营养状况改善,KGF显示出了良好的临床应用前景。

  胰高血糖素样肽1和2(GLP-1和GLP-2):GLP是近年研究的热点,它对肠上皮结构和功能代偿两方面都有很强的促进作用,可以明显促进上皮细胞增殖、抑制细胞凋亡,同时增加肠粘膜对营养物质的吸收。目前认为GLP-1主要作用是促进营养物质的吸收摄取,抑制胃肠排空,以及促进胰岛素的分泌;而GLP-2在肠粘膜的损伤修复和结构代偿中发挥了重要的作用,目前临床研究发现,短肠综合征患者给予外源性GLP-2后,蛋白质和碳水化合物吸收都明显增加,形态学观察表明,大多数患者小肠绒毛高度和隐窝深度增加。但其临床应用仍需要进一步评估和验证。

  细胞因子在临床营养支持中的应用研究目前大多数仍停留在实验室阶段,缺乏临床应用经验,其使用安全性仍有待进一步评估,临床营养联合细胞因子应用可能为临床营养治疗带来更多的益处。

  四.临床营养的分子生物学研究

  在过去的十余年中,营养学研究经历了从流行病学和生理学的研究向分子生物学和基因组学的转变。关注的焦点不再是通过单纯补充营养物来观察疾病的发生与转归,由于分子生物学技术的迅猛发展使得从微观角度探索营养物作用机理成为可能。通过特定营养因子调节对机体有益或有害的蛋白质的表达,进行营养药物治疗,已成为营养学最重要的研究方向之一。营养基因组学(nutrigenomics)是在营养研究中采用高通量的基因组学技术,了解营养物如何调节代谢途径及内环境的稳态,最终制定有效的饮食干预措施,恢复内环境的稳态,并预防饮食相关疾病的发生。现代营养学依赖于各种组学技术,发现新的预测标记物,从分子水平去理解机体代谢,在基因水平对机体进行个体化干预,实现营养治疗的目标。近年来国内外已开始从氨基酸、碳水化合、脂肪酸以及微量元素等对基因表达进行的调节展开研究,并取得一些重要成果。

  小结:临床营养支持疗法目前已被广泛接受和应用,但使用方式和营养素使用差别较大,国内外学术观点也不尽相同,对不同病种接受营养支持的适用范围和使用方式也有待进一步研究。不同营养素的作用及其机制的研究可为临床营养支持提供最基本和可靠的依据,指导临床医生合理的应用营养支持方式,为患者带来更多的益处。

治疗指南
临床诊疗指南肠外肠内营养学分册
中国儿科肠内肠外营养支持临床应用指南
中国新生儿营养支持临床应用指南
神经系统疾病营养支持适应证共识、神经系统疾病肠内营养支持操作规范共识
恶性肿瘤患者的营养治疗专家共识
肠屏障功能障碍临床诊治建议
外科患者胶体治疗临床应用专家指导意见
美国国家癌症综合网络(NCCN)临床实践指南(国际版)
美国国家癌症综合网络(NCCN)临床实践指南(中国版)
美国肠外肠内营养学会(ASPEN)临床指南
欧洲肠外肠内营养学会(ESPEN)指南
欧洲肠外肠内营养学会肠内营养指南
美国东部创伤外科学会创伤患者营养支持实践治疗指南
美国感染病学会(IDSA)实践指南
美国长期护理机构居住者发热及感染评估指南
中国抗菌药物临床应用指导原则
儿童社区获得性肺炎管理指南(试行)概要
美国国家癌症综合网络(NCCN)《非小细胞肺癌临床实践指南》
2011年美国国家癌症综合网络(NCCN)老年肿瘤指南详解
2012V1版美国国家癌症综合网络(NCCN)结肠癌指南更新解读
2011年《美国国家癌症综合网络(NCCN)胰腺癌临床实践指南》(中国版)解读
欧洲《恶性胸膜间皮瘤诊疗指南》
学术会议
美国肠外肠内营养学会(ASPEN)
欧洲临床营养与代谢学会(ESPEN)
中华医学会肠外肠内营养学分会(CSPEN)
国际感染病学会(ISID)
美国感染病学会(IDSA)
美国微生物学会(ASM)
美国微生物学会(ASM)
国际人与动物真菌学会(ISHAM)
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