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克罗恩病内科治疗与营养支持的作用


北京协和医院 朱峰

  摘要:克罗恩病(CD)是一种病因未明的慢性肉芽肿性炎症性肠病,在我国发病率有明显上升趋势。该病迄今尚无彻底治愈方法。传统的药物治疗存在很大局限性,生物制剂的问世给CD患者带来了新的治疗选择,也引发了关于“上阶梯”和“下阶梯”治疗策略的争论。合理的营养支持在CD的综合治疗中占有重要地位。本文主要对CD传统药物的疗效、药物治疗的新进展、营养支持的作用和现状以及CD新的治疗策略进行评述。

  克罗恩病(Crohn's disease,CD)是一种病因未明的慢性肉芽肿性炎症,好发于末端回肠及其邻近结肠,为节段性分布的穿透性炎症,可累及消化道各个部位以及其他器官。该病在欧美地区较为常见,在我国发病率亦有上升的趋势。推测我国CD的患病率为1.4/10万人,实际数字可能更高。CD病例以青壮年为主,对社会生产力影响较大,随着该病在我国发病率的升高,其公共卫生负担日益明显,探索科学合理、经济简便的治疗手段势在必行。CD的传统药物治疗虽然能在一定程度上控制炎症活动,改善患者生活质量,但仍有相当部分的患者疗效不理想,被迫接受手术,甚至在手术切除病变肠段后病情仍会复发。传统疗法的效果不佳,促使人们深入研究CD的发病机制,探索新的治疗手段。在过去10年里,随着抗肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)单克隆抗体等生物制剂相继问世,CD的治疗有了更多的选择。从免疫调节、抗微生物治疗以及营养支持等诸多方面对CD进行干预,收到一定的成效。本文拟介绍近年来CD药物治疗和营养支持的新进展。

  1 建立评价CD病情的统一标准

  CD传统治疗方案取决于病变范围、严重程度、病程分期以及有无并发症,并参考病情活动指数(Crohn's disease activity index,CDAI)评价病情是否活动,在此基础上选择诱导缓解治疗或维持治疗。对于活动期CD患者,治疗目标在于尽快诱导病情缓解,控制炎症,预防并发症;而当CD病情相对稳定时,治疗目标则变为用尽可能小的代价维持病情稳定,避免药物不良反应,提高患者生活质量。在维持治疗阶段,还建议患者改变生活方式,例如戒烟等。可见,合理判断病情是制定CD治疗方案的前提。然而,CD与溃疡性结肠炎不同,溃疡性结肠炎病情活动时几乎均伴有腹泻次数增加和/或鲜血便,而CD的临床表现较为复杂,评估病情难度更大。在实际工作中经常可以看到,CD患者的临床症状改善,而内镜下表现却无好转,甚至反而加重;或症状加重,但血沉和C反应蛋白等炎症指标却在下降。缺乏判断病情的统一标准,造成CD不同研究结果的异质性很大,也增加了选择治疗方案的难度。

  为了统一认识,规范临床研究对CD病程的定义,Peyrin-Biroulet等参考类风湿关节炎的研究成果,提出了“早期CD”的概念。该定义需同时满足以下标准:(1)病程在2年以内的儿童或成人CD患者;(2)临床表现、炎症指标及影像学检查提示病情活动;(3)CT或磁共振检查未发现肠道并发症(狭窄、瘘道、脓肿);(4)肠道吸收功能基本完好;(5)未接受过针对CD的药物、手术或内镜治疗。提出“早期CD”概念的目的在于发现更多的早期病例,提高治疗水平,同时增加不同研究之间的可比性,能否实现这一目的尚有待临床实践的进一步验证。

  2 对传统药物的再评价

  近年来随着循证医学理念的不断推广,已有可能从研究证据的角度重新评价传统药物的疗效。5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA)类药物曾是治疗CD的经典药物,但近年来对该类药物的评价已呈下降的趋势。以美沙拉嗪为例,尽管早期研究认为该药对CD有效,但未能得到严格的证据支持。Hanauer等进行的荟萃分析表明,美沙拉嗪组(4g/d)治疗后CDAI平均降低63分,安慰剂组CDAI平均降低45分,说明该药在降低CDAI评分方面优于安慰剂,但这一结果是否具有临床意义并不明确。由于对中重度CD临床疗效不肯定,因此,除轻度活动性患者外,5-ASA类药物已不再是CD治疗的首选。

  对于大部分CD患者,糖皮质激素均可快速诱导缓解,其疗效优于5-ASA(RR=1.65,95% CI:1.33~2.03),但用于维持治疗却不理想。系统综述的结果表明,布地奈德3mg/d用于维持治疗,虽然前3个月优于安慰剂(RR=1.31,95% CI:1.03~1.67),但在6个月后这一优势即趋于消失(RR=1.10,95% CI:0.81~1.50),药物不良反应却明显增多(RR=1.49,95% CI:1.01~2.19)。回顾CD的发病机制,T淋巴细胞凋亡缺陷造成的免疫耐受缺失扮演重要的角色,而糖皮质激素在控制炎症的同时,还可抑制T细胞的凋亡,造成CD远期炎症进程复杂化。因此也给临床工作提出了新的疑问,将糖皮质激素不加例外地用于所有中重度CD患者是否合理?

  对于中重度活动性CD,为减少糖皮质激素用量,维持病情长期缓解,有必要联合使用糖皮质激素和免疫抑制剂。在免疫抑制剂中以硫唑嘌呤和甲氨蝶呤应用较为广泛,这两类药物也得到了国内诊疗规范的推荐。已有较多临床研究证实硫唑嘌呤诱导缓解的疗效,缓解率在36%~76%。硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤用于活动性CD的疗效明显优于安慰剂(OR=2.43,95% CI:1.62~3.64),需治疗患者数(number needed to treat,NNT)为5,还可有效减少糖皮质激素的使用(OR=3.69,95% CI:2.12~6.42),NNT约为3;缺点是药物不良反应较多,因白细胞下降、胃肠道症状、过敏、胰腺炎等不良反应而被迫停止治疗的比例显著高于安慰剂组(OR=3.44,95% CI:1.52~7.77)。硫唑嘌呤的另一缺点在于起效较慢,通常需要8~12周才能起效,也限制了该药的广泛应用。另一种免疫抑制剂甲氨蝶呤主要用于重度活动性CD的治疗,国内外指南均推荐15~25mg/周的剂量。荟萃分析证实,甲氨蝶呤25mg/周的方案有助于诱导缓解及激素撤药,NNT约为5。在维持治疗方面,甲氨蝶呤15mg/周肌肉注射的方案明显优于安慰剂(OR=3.11,95% CI:1.31~7.41),但与6-巯基嘌呤差异无统计学意义(OR=2.63,95% CI:0.74~9.37),口服相同剂量的甲氨蝶呤维持治疗无效。与硫唑嘌呤一样,甲氨蝶呤也有起效相对较慢、不良反应较多的缺点。

  总体来看,5-ASA、糖皮质激素和传统免疫抑制剂用于临床已有多年的历史,但长期疗效并不理想。最近,一项队列研究统计了1935~2008年间发表在PubMed上的所有CD病例,结果表明,传统治疗未能改变CD的自然病程和转归,在世界范围内仍有1/3的CD患者产生激素依赖,10年内约半数CD患者需手术治疗,术后复发率高达45%~55%。20%的CD患者每年因病情加重而需要住院,长期缓解率仅为10%。

  3 对新药物的审视

  由于传统治疗不能满足临床需要,人们开始探索新的CD治疗方案,在新型免疫抑制剂、抗感染治疗和生物制剂等方面取得了一定的进展。

  CD本质上是一种自身免疫性疾病,环孢素A、他克莫司、霉酚酸酯以及沙利度胺等免疫调节剂曾被试用于CD的治疗,均未得到足够的研究证据支持,只有环磷酰胺显示了一定的疗效。Schmidt等借鉴系统性血管炎的诊治经验,在其他治疗的基础上加用环磷酰胺750mg/月,观察了15例激素无效的重度CD病例;结果显示,13例(87%)患者CDAI下降100分以上,8周后10例(67%)病情缓解,维持缓解中位时间为14个月(4~40个月),8例(54%)成功脱离糖皮质激素。Stallmach等在另~组小样本研究中也有类似发现,该研究用药剂量同上,7例患者经过2疗程治疗后,6例完全缓解,另1例CDAI也明显下降,18个月后所有患者均维持缓解。从目前研究来看,关于环磷酰胺治疗CD的研究仍较少,样本量偏小,作出明确评价尚有困难。但就理论而言,环磷酰胺对于淋巴细胞有强大的非选择性免疫抑制作用,且我国人群对该药较为耐受,出血性膀胱炎等并发症远少于西方人群,加之价格便宜,故值得进一步研究,阐明包括剂量、疗程、不良反应等一系列问题,为该药的广泛使用奠定基础。

  传统上抗生素仅用于治疗CD的并发症(例如肛瘘),而深入研究发现,CD的病情活动与感染因素密切相关。例如曾在CD患者病变组织中发现鸟分支杆菌群,该菌曾被认为是CD的病因之一,故而清除鸟分支杆菌是否改善CD的病情也引起了临床的关注。最近澳大利亚学者完成了一项为时2年的随机双盲对照研究,目的是探讨联合抗生素治疗是否有利于缓解CD病情。在该研究中,213例活动性CD患者被随机分入治疗组(克拉霉素750mg/d,利福布汀450mg/d,氯法齐明50mg/d)或安慰剂组,结果在16周时治疗组缓解率明显高于安慰剂组(66%~50%,P=0.02),1年内复发率治疗组低于安慰剂组(39%~52%,P=0.054),但差异无统计学意义,第2年复发率差异也无统计学意义。该研究表明,在糖皮质激素治疗的基础上加用针对非结核分支杆菌的抗生素,有利于诱导病情缓解,但这一治疗获益不能持久。总体来看,抗生素对活动性CD病例有一定治疗价值,但维持治疗是否有效尚无证据支持。在使用抗生素之前不但需要合理选择治疗对象,同时还应考虑医疗费用、药物不良反应等其他因素,才能获到较好的疗效。

  过去10年间,生物制剂的问世带给CD患者更多崭新而有效的治疗选择,在欧美国家的CD治疗中产生了重大影响。治疗方法的进步,使得医生和患者均不再仅满足于改善疾病症状,而开始追求在避免激素使用的情况下诱导并维持CD缓解,同时注重肠道黏膜修复,减少复发,防治并发症,避免手术,最大限度地提高患者生活质量。对儿童患者而言,还应促进其生长发育。用于CD的生物制剂以TNF-α单抗(英夫利昔,infliximab,IFX)为代表。IFX为人鼠嵌合型单抗,在临床应用已有十余年,使用病例数全球累计约有100万。2007年9月获批进入中国市场。研究表明,无论对活动性或缓解期CD,5mg/kg剂量的IFX对于临床症状、内镜改变、溃疡及瘘管愈合均有较好的疗效。其临床缓解率达到60%以上,耐受性良好,不良反应较少,主要为机会性感染(尤其结核)、淋巴瘤和加重充血性心力衰竭等。由于我国属结核病高发国家,在用药前的相关筛查、监测和防治工作应更为严格。由于IFX属于异种蛋白,可引起输液反应和自身抗体反应。近年还研制了其他抗TNF-α制剂,包括阿达姆(adalinumab)、塞妥珠(certolizumab pegel,CDP2870)及CDP571等,这些单抗制剂免疫原性比IFX更弱,可诱导和维持CD缓解,疗效与IFX相仿。此外,用于治疗CD的生物制剂尚有淋巴细胞移动抑制剂(natalizumab)、T细胞活化与增殖抑制剂(visilizumab)、抗白细胞介素(interleukin,IL)-12、抗IL-18、抗IL-2R等单抗,可不同程度地抑制炎症因子活性,降低CD活动度。

  总之,新型生物制剂的应用给CD治疗带来新的曙光,使得临床有了更多的选择。目前实验室制备的制剂虽在研究中显示了良好的疗效,但要真正付诸临床使用还需认真总结和筛选,仔细评价其疗效和安全性,才能达到预期的目标。

  4 营养支持的地位

  营养支持的作用和功能包括三个方面:补充、支持、治疗,对CD来说包含治疗作用。CD患者因摄入不足、吸收不良、肠道丢失、代谢率增高及药物的影响,多数会出现不同程度的营养不良。合理的营养支持可以为药物和手术治疗提供保障,是其他治疗的基础,在CD的综合治疗中占有重要地位。以往认为在CD活动期应选用全胃肠外营养作为主要营养方式,以保证病变肠段的充分“休息”,才能促进病情恢复。然而大量研究表明,放弃肠内营养(enteral nutrition,EN)之后,肠道不仅容易缺乏特殊营养物质谷氨酰胺,同时也失去了食物的机械刺激和直接营养作用,导致肠黏膜萎缩,肠上皮淋巴细胞表型改变,肠道相关淋巴网状内皮组织受抑,菌群微生态失衡,肠屏障功能受损,反而加重CD的炎性反应。因而目前已基本形成共识,在肠道功能允许的前提下,应尽量选择EN作为CD的主要营养支持手段。

  由于荟萃分析的结果表明EN诱导CD缓解的疗效不如糖皮质激素,故欧美国家不推荐把EN作为急性期CD的主要治疗方法。但日本学者认为,EN可以在短期内改善肠道病变的活动性,有助于诱导并维持病情缓解。EN最大的优势在于没有药物相关的不良反应,长期治疗可减少糖皮质激素的用量,有利于改善预后。事实上,EN虽然不能作为急性期CD的主要治疗,但可配合糖皮质激素提高疗效,EN一般不单独用于活动期CD的治疗,这也是临床工作的实际情况。

  EN制剂按照氮质的来源分为要素型(氨基酸型)、短肽型和整蛋白型。要素膳是由单体物质组成,具有营养全面、可直接吸收、残渣极少、无抗原性等优点,缺点为口感差、渗透压高。非要素膳则为等渗液,口感及耐受性均较要素膳好。经验上对于CDAI较高(即活动性相对较强)的患者,可首先使用要素型营养,如短肽型EN制剂(百普素,荷兰纽迪西哑公司)或氨基酸型EN制剂(维沃,瑞士雀巢公司)。待病情有所稳定后再改为整蛋白型制剂,如EN混悬液(能全力,纽迪希亚制药无锡有限公司)或EN粉剂(安素,荷兰雅培公司)。上述经验在一定程度上也得到了研究证据支持。荟萃分析发现,CD患者若由要素型营养提供50%的热量,则维持缓解的效果显著优于不限饮食的患者(OR=0.3,95% CI:0.09~0.94),而要素营养与短肽营养之间差异无统计学意义(OR=0.97,95% CI:0.24~3.92)。新近一项荟萃分析不仅再次证实了EN有助于缓解CD病情,并且指出,高热量组(≥125.5kJ/kg/d或30kcal/kg/d),≥6694.4kJ/d或1600kcal/d)在诱导缓解方面似乎优于低热量组(<125.5kJ/kg/d或<6694.4kJ/d),但不同研究的异质性较大,难以得出明确结论。国内学者主张,EN总热量应在125.5~146.4kJ/kg/d(30~35kcal/kg/d)或5857.6kJ/d(1400kcal/d),蛋白质含量为1.0~1.5g/kg/d,而部分脂肪(ω-6脂肪酸)有潜在的致炎作用,可适当减少。营养支持的力度和配方究竟以何为佳,目前尚无定论,须结合患者的实际情况,动态监测营养状况,进行个体化的临床决策。

  EN的某些成分,例如抗氧化维生素、谷氨酰胺、丁酸盐、益生源、转换生长因子β2等,或在理论上具有某种优势,或在实验阶段显示了良好的疗效,但具体用于临床能否使患者获益,尚缺乏高质量的证据支持,有待今后的进一步研究。

  5 CD治疗新策略

  CD的治疗其实是一种综合治疗,药物、营养和手术等手段缺一不可。为CD患者制定治疗方案时,医生应具备一定的全局性眼光,对各类药物进行合理布局,通盘谋划,准确把握治疗时机,才能提高治疗效果。近年来CD的治疗策略有发生转变的迹象。传统CD治疗策略是根据病情严重程度逐渐提高治疗强度,5-ASA和糖皮质激素用于初始治疗,病情仍然活动的患者再应用免疫抑制剂和生物制剂。这种类似金字塔的“上阶梯(Step-up)”方案近年来受到质疑,理由是该方案似乎无法改变CD的自然病程。一般认为,随着病程的迁延,CD病情变化中炎症活动的成分逐渐减少,而肠道并发症的出现几率逐渐增加。考虑到传统药物控制CD炎症有一定疗效,而针对并发症并不理想,故增加初始治疗强度,早期应用生物制剂和免疫抑制剂的呼声日高。这种颠覆传统的“下阶梯(Top-down)”治疗策略得到了广泛关注。

  一项多中心随机对照研究纳入了133例早期(病程在4年以内)的中重度活动性CD患者,目的在于比较“上阶梯(Step-up)”与“下阶梯(Top-down)”两种治疗策略的疗效。其中Step-up治疗组首先予糖皮质激素诱导缓解,若激素无效或依赖加用硫唑嘌呤治疗,若仍无效则予IFX治疗;Top-down治疗组采用硫唑嘌呤2~2.5mg/kg/d和IFX 5mg/kg分别于第0、2和6周共3次输注治疗,复发者给予重复IFX输注和糖皮质激素(对IFX无应答者)治疗。结果显示,Top-down方案能更快更多地诱导缓解,更迟更少地出现复发;26周时Top-down组和Step-up组患者缓解率分别为60.0%和35.9%(P=0.0062),52周时分别为61.5%和42.2%(P=0.0278)。另外,经14周成功诱导缓解的患者出现复发的中位时间在Top-down组为329.0d,而Step-up组为174.5d(P=0.031)。研究还发现Top-down策略控制瘘管情况优于Step-up组,在接受治疗的2年后,49例患者(26例来自Top-down组,23例来自Step-up组)复查内镜发现,肠道黏膜愈合在Top-down组更为显著,溃疡完全消失者在Top-down组占73.1%,而Step-up组仅为30.4%(P=0.0028),同时再次证实了皮质类固醇对黏膜修复尤效。在安全性方面,虽然Top-down组不良事件的发生(30.8%)较Step-up组(25.3%)更为多见,但差异无统计学意义。

  然而,尽管初步研究结果喜人,但就此推论Top-down策略一定优于Step-up仍为时过早。目前仍存在一砦因素限制IFX等生物制剂作为初始治疗。首先,并非所有CD患者病情均严重到需要高强度治疗的程度。流行病学研究发现,约50%的CD患者始终为轻度病变而不需要激素或免疫抑制剂治疗,盲目地将Top-down治疗策略用于这些患者会得不偿失。其次,现阶段我国生物制剂的价格仍比较昂贵也是不得不考虑的因素。在临床工作中,不少患者因经济原因而不能承受生物制剂治疗,限制了这类药物的推广使用。再次,如何在病程早期识别高危患者,在治疗前识别对生物制剂和免疫抑制剂具有潜在高应答可能的患者,仍然是一个难题。尤其是新发的CD患者,他们的病程发展很难预测。最后,生物制剂的远期安全性问题尚待进一步的研究证实。应当承认,Top-down策略的提出,本身就是CD治疗理念的进步,其最终前景如何,能否在CD的治疗领域带来革命性的突破,尚有待今后更多高质量的研究来证实。

  综上所述,CD是一种病因未明、临床表现错综复杂的自身免疫性肠道疾病。在传统药物的基础上,近年来发展出以新型免疫抑制剂、抗牛素、生物制剂和EN为代表的综合治疗措施,包括近年来提出的“下阶梯”策略,均给CD的诊治提供了更多的选择,在一定程度使该病的疗效得以改观。今后仍然要在CD的病因机制研究上投入力量,开发更多更好的药物,同时严格评价已有的治疗手段,推陈出新,不断推动CD的综合治疗方法向前发展,才能更好地为患者服务。

  (全文刊载于《中华临床营养杂志》2010年8月第18卷第4期第203~208页)

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