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再喂养综合征在癌症支持治疗中的重要影响


台湾嘉义基督教医院 柯志明、许育玮、郭馨璟

  1 前言

  对于晚期癌症的患者,常因为治疗引起的黏膜改变、恶心、呕吐及厌食症等而常见有营养不良的情形。不管经口进食不足的原因为何,癌症的患者在给予单纯葡萄糖溶液、经口及肠道灌食或全静脉营养溶液后,可能面临发生再喂养综合征(refeeding syndrome,RFS)的风险。

  2 RFS的定义

  RFS单纯的定义为在经口、肠道或静脉提供营养给营养不良的患者后,发生急性的电解质不平衡、体液滞留及葡萄糖水平异常的情形;RFS代谢上的明显特征为低磷血症,而低血钾及低血镁也很常见。临床上有许多会发生RFS的情况,但癌症的患者似乎因为存在有多重性的病因而特别容易发生RFS。低磷血症是RFS最主要的临床表现,但也可能发生在许多其他会耗尽磷浓度的状况(表一),同时会明显增加许多并发症的风险。

表一、癌症患者低血磷的原因

再喂养综合征
败血症
呼吸性或代谢性碱中毒
高血糖/未控制的糖尿病
肝硬化/肝衰竭
呕吐
腹泻
使用利尿剂
酒精中毒
高血钙
药物:胰岛素
索拉非尼
舒尼替尼

  3 癌症患者RFS的病理生理学

  在有恶性肿瘤的许多情况下,患者会有营养不良的风险,包括疾病相关的食欲缺乏、治疗相关的恶心呕吐、药物或放射线引起的胃肠道毒性及黏膜炎,以及其他急性的并发症如:感染、心肺功能不足及急性肾衰竭(表二)。当有数天经口摄食量不足,特别是在先前就有生理压力或体重减轻的患者上,会造成含有丰富瘦肉质量及内脏组织的蛋白质损失。

表二、癌症患者营养不良的原因

癌症相关的厌食症及恶病质
化学治疗引起的恶心及呕吐
化学或是放射线治疗造成的口腔黏膜炎
手术后肠梗阻
感染/败血症
恶性肠梗阻
恶性吞咽困难
腹腔内癌复发
胃肠瘘管
充血性心衰竭
急性呼吸衰竭
急性肾衰竭
抑郁

  成人体内平均磷的储存量约有700g,多数储存在骨骼(75%)及肌肉中;其余则以多种的酶系统存在,例如2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)、核蛋白及细胞的能量来源ATP。当瘦肉组织损失时,理所当然的会使含磷的组织减损,造成整体的负载量下降。如先前所提到的,急重症的癌症患者可能会同时因为不同的机转而使磷丧失,进而恶化低血磷的情形。

  急性低血磷是RFS的重要特征,主要是因为磷移入细胞内以及组织在同化代谢时磷需求量增加的结果。磷是正常器官维持运作不可缺少的元素,包括脑部、心脏、骨骼肌及造血细胞。当碳水化合物以任何的型态投与营养不良的患者时,此突然的磷酸化醣解反应需求增加会造成现有磷储存量的消耗。另外,营养成分中的葡萄糖会诱导胰脏胰岛素的分泌,造成磷以及钾、镁的急性细胞内转移,最后造成低血磷、低血钾及低血镁。另外与细胞因子相关的败血症也是造成癌症患者产生急性细胞内磷转移的原因。

  低血磷可能影响许多蛋白质和酶系统参与细胞的能量生成。例如,ATP耗尽会使细胞能量生成异常,而2,3-DPG的耗尽则会使氧气水平改变,事实上几乎影响了所有的器官。ATP功能的不适当会使细胞泵及酶反应的功能减弱,造成像是心衰竭、神经肌肉损伤或肌肉分解的器官衰竭情形。而横膈肌肉无力则会造成急性呼吸衰竭及呼吸器移除困难,红细胞及嗜中性白细胞的ATP降低可能会分别造成溶血性贫血及使吞噬细胞的趋化作用与吞噬作用能力减低。

  低血钾及低血镁也是RFS常发生的现象,如同先前所提到,可能会造成许多的并发症,最明显的是心律失常。葡萄糖灌注、碱中毒及使用胰岛素所造成的急性细胞内转移,是造成血中钾及镁浓度降低最主要的原因。然而,低血钾也可能是癌症支持性疗护中的营养不良、代谢性碱中毒、恶心、腹泻、鼻胃管抽吸或使用氨基糖甙类、襻利尿剂所造成。

  4 癌症患者RFS的临床并发症

  轻度的低血磷及RFS通常没有症状且不会被注意到,除非在部分患者经常有生化检测时才会被发现,特别的是,除非血中浓度低于1.5mg/dL,不然低血磷通常不会造成明显的不良反应;而致命性的并发症则可能在血中磷浓度降至1.0mg/dL时才发生。因此很重要的是,提供癌症支持性疗护的人员要能认知RFS的存在并预测其进展与相关的并发症。

  低血磷所造成的心肌细胞ATP耗损及收缩异常会导致内因性的肌原性心衰竭。高血糖及随之而来的高胰岛素血症可能会导致急性的体液滞留及体液过多而造成郁血性心肌病变。再喂养引起的心律不整及贫血可能会导致严重的低血磷性心肌病变。

  RFS另一个致命性的并发症为急性呼吸衰竭、常发生于血中磷浓度<1.0mg/dL时,特别是在虚弱且有多重合并症的癌症患者上。低磷血症造成骨骼肌细胞内ATP合成不足,导致横膈膜及肋间肌无力,进而产生急性低血氧性或高二氧化碳性的呼吸衰竭,以及使患者不易拔除呼吸器。2,3-DPG耗尽会造成氧气血红素解离曲线左移,减少组织的氧气进入量,这也是造成急性呼吸衰竭的原因。若血中磷的浓度尚未回到正常范围,不应该尝试将侵入性或非侵入性的呼吸器移除。

  除了低血磷较严重外,神经功能失调在RFS较不常发生,但可能会有谵妄、皮肤感觉异常、强直性痉挛、肌肉虚弱或较少见的抽搐发作症状。肌肉无力可能伴随着由低血磷、低血钾及低血镁所造成的横纹肌溶解症,这些并发症可能与癌症患者的恢复情形不良有关,并且会随着卧床时间增加及活动频率降低而增加发生的机会。

  5 癌症患者RFS的治疗

  癌症患者通常合并有一些与癌症本身不相关或其他续发于各种治疗的合并症。例如上皮细胞生长因子接受体抑制剂西妥昔单抗已经被确认会造成镁的持续流失,若这个情形没有被预期到或治疗,一旦发生RFS将使电解质不平衡的情形更加恶化。化疗药物顺铂及异环磷酰胺是癌症患者另一个造成低血镁及低血钾的原因,可能导致持续的电解质流失,当使用这些药物治疗同时又发生RFS将导致严重的低血钾及低血磷,药物引起的呕吐也可能有同样的情形。口服药像是舒尼替尼及索拉非尼也曾经被提到有低磷血症的情形。因此,在提供紧急支持治疗给有使用上述药物的患者时,应该要特别留意发生严重RFS及电解质不平衡的可能性。

  若预期可能发生RFS时,高危险的患者可以投予预防性的口服或静脉注射磷酸钾或磷酸钠这些磷酸盐制剂;例如,口服磷酸盐(15mg/kg/d)可以投与在可耐受口服药物的高危险患者上,若患者经口摄食状况较差或有呕吐的情形,则可以将磷酸钾或磷酸钠(10~15mmol/L)加入输液中以避免低血磷甚至低血钾的发生。若预期可能发生低血镁时,可以处方氧化镁制剂,但要留意可能造成渗透性腹泻;另外也可以将静脉的硫酸镁(1~2g/d)制剂加入维持输液中来替代口服的途径。

  中度的低血磷(1.0~2.0mg/dL)可以投予每天2~3次的口服磷酸盐制剂,磷酸钠可能对于低血钠的患者有帮助,而并有低血钾存在的患者则可以考虑使用磷酸钾制剂,若经口途径不可行时则可改用静脉输注磷酸盐制剂。若患者为有症状或严重的低血磷(<1.0mg/dL)则应优先以静脉用磷酸盐类来治疗,一般有效且安全的剂量为15mmol输注2h,另外也有其他文献建议用0.08mmol/kg的剂量以8h的时间输注。若患者有急性的呼吸或心脏衰竭情形则需要依个别实际临床情况进行更积极性的治疗、对于使用静脉磷酸盐的患者,应该例行性的监测其血中磷、钙、钾及纳的浓度。另外应留意的是,磷酸钾的补充可能会造成高血钾的情况,在有慢性肾衰竭的情形会特别明显。过度投予磷酸盐可能造成强直性痉挛、低血压及转移性钙化等急性低血钙的症状。

  虽然在RFS期间的营养支持非常重要,但亦应该经过调整以避免葡萄糖相关的持续性电解质异常,若是经由经皮导管或鼻胃管投予肠道营养,管灌的速率应该控制在10~20mL/h的定速以避免黏膜萎缩,同时可刺激肠细胞生长并提供黏膜细胞能量,亦可避免细菌的位移。当血中电解质经过校正后,灌注速率才慢慢增加到目标速率。同样的,在开始静脉营养时也应该以20~40mL/h的较低速率输注,并依电解质的变化缓慢的增加输注速率。部份学者建议营养提供初期可以每天1000~1200kcal的热量,在电解质稳定的情况下,每24~48h以200kcal的速度增加热量直到达到目标热量为止。

  6 结论

  癌症患者的支持治疗通常包含了营养支持及并发症特别是RFS的治疗。癌症的患者通常伴有许多RFS的危险因素(表三),包含食欲缺乏所导致的摄食不足,口腔黏膜炎及化学治疗引起的恶心及呕吐。潜在的RFS通常会因为心律不整或呼吸衰竭而造成明显的并发症甚至死亡。虽然低血钾及低血镁也常发生,但RFS在生化数值上最重要的特征就是低血磷,但也可能发生体液及葡萄糖水平的异常,最后导致相关的并发症。

表三、癌症患者发生RFS的危险因子

经口摄食不足/营养不良
持续性呕吐
腹泻
静脉营养
葡萄糖输液
管灌喂养
鼻胃管抽吸
胃肠瘘管
发烧
感染

  对于可能发生RFS的高危险群患者,应能辨别并投与磷酸盐制剂及其他电解质溶液以避免电解质缺乏的不良反应。对于已经发生低血磷的RFS患者,依照其个别的血清钠及钾浓度,可口服或静脉使用磷酸钠或磷酸钾等磷酸盐制剂治疗,此外,提供水溶性维生素(特别是维生素B1)对于治疗RFS很重要。

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