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原发性肝癌切除术后肝功能衰竭的防治


第四军医大学西京医院肝胆胰脾外科 窦科峰、季茹

  原发性肝癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤之一,肝切除术仍是目前治疗肝癌最有效的方法。然而,原发性肝癌患者尤其是合并严重肝硬化、门静脉高压者,容易发生术后肝功能衰竭等严重并发症,其发生率为0.7%~9.1%,占术后死亡总数的18%~75%。因此,对原发性肝癌术后肝功能衰竭进行有效防治具有十分重要的意义。

  一、术后肝功能衰竭的发生机制和诊断标准

  肝脏在切除术后2周内再生明显,并在3个月内完成再生,在此过程中,剩余肝细胞的再生和死亡同时进行。术后肝功能的恢复取决于剩余肝脏是否有能力限制肝细胞死亡、抵抗代谢压力、代偿合成功能和提高再生能力,即有赖于剩余肝实质的体积和功能。此外,术中和术后的诸多病理因素,如血流动力学变化、缺血再灌注损伤等,均对剩余肝实质形成打击,容易引起术后肝功能衰竭的发生。但现在对术后肝功能衰竭的具体机制尚未完全阐明,为此需要进一步的研究和探讨。

  目前,不同研究中对术后肝功能衰竭的诊断标准尚未统一。杜正贵等以“术后1周内丙氨酸转氨酶>300U/L、总胆红素(TBIL)>51.3mmol/L、凝血酶原时间延长>5s、大量腹水、血氨两次高于正常”诊断为重度代偿不全,发病率为4%;而Sun等提出的术后肝功能衰竭诊断标准为“TBIL≥170μmol/L”,发病率仅为0.9%。Balzan等用“50-50标准”诊断术后肝功能衰竭,即术后5d内凝血酶原时间(PT)<50%(相当于国际标准化比值>1.7%)和血清胆红素>50μmol/L(2.9mg/dl),其发病率为7.3%。Mullen等利用该标准判断1059例肝切除患者术后肝功能衰竭相关性死亡的发生,其特异度为50%,敏感度为96.6%。不同诊断标准下发病率差别明显,这使得各研究结果之间的比较很困难。

  二、肝切除术的安全性评估

  为避免术后发生肝功能衰竭,术前应从肝脏的解剖、体积和功能三方面着手,对患者的手术风险进行综合性评估。主要方式有肝功能生化检查(血清转氨酶、白蛋白、TBIL、PT等)、定量肝功能实验(吲哚氰绿(ICG)排泄试验、半乳糖清除试验、利多卡因(MEGX)试验和14C-氨基比林呼吸试验等)、影像学检查(CT和MRI)、临床肝功能评分系统(Child-Pugh评分、终末期肝病模型(MELD)和慢性肝功能不全评分(CLD)等)。此外,还应重视患者一般情况的评估。即使在肝脏储备功能充足的情况下,高龄、营养不良、肥胖、糖尿病、门静脉高压或其他严重合并症,均可导致患者因肝功能衰竭、甚至多器官功能衰竭而死亡。

  1、ICG 15min潴留率(ICGR15):ICGR15在一定程度上可反映肝脏储备功能,目前被认为是评估肝脏储备功能的最准确指标之一。Suda等发现术后出现严重并发症组的术前ICGR15值明显高于对照组(19.6±11.2比12.4±8.1,P=0.02)。Lao等分析了ICGR15与肝癌术后肝功能不全的关系,发现当ICGR15<10%时,患者手术耐受力较好,切除不同范围的肝脏后黄疸和腹水发生率的差异无统计学意义;而ICGR15为10%~20%时,大范围肝切除组的黄疸发生率明显高于小范围肝切除组(27.8%比0,P<0.05)。但也有学者认为,ICG清除速率受肝血流量影响较大,且当血清中有较多乳糜时会产生比色误差,有胆道梗阻的患者不宜进行本试验。

  2、MEGX试验:测定利多卡因经肝药酶P450代谢的产物MEGX是最近国内外研究热点,MEGX试验的结果在肝移植领域得到较广泛应用。Ercolani等指出,MEGX<25μg/L的肝癌患者肝切除术后发生肝功能衰竭的风险很高;合并肝硬化患者若MEGX<10μg/L,则肝移植后期望寿命不超过1年。但MEGX作为反映肝脏储备能力的手段也存在其局限性,肝药酶P450可受许多内外因素的诱导或抑制,如吸烟、药物干预等,间接影响MEGX试验的结果。

  3、Child-Pugh分级联合ICGR15:Child-Pugh分级法是临床上应用最广泛的肝功能评分系统。通常认为,Child A级患者对肝切除术的耐受性良好。但Fan发现即使术前Child A级的患者,仍有一定的术后病死率,说明Child-Pugh分级在评估肝癌术前肝功能时有局限性。Child-Pugh分级联合ICGR15对肝功能进行评估,能有效提高术前评估的准确性及手术安全性,术后肝功能衰竭的发生率显著降低(约为1%),可常规应用于肝切除术前的肝脏储备功能评估。

  三、余肝体积过小的预防措施

  术前对肝储备功能和肝切除最大量的准确评估是有效预防术后肝功能衰竭的前提。但如何根据肝脏储备功能来决定肝切除最大量,目前尚无统一标准。Lee和Hwang建议可根据ICGR15来估计:肝硬化患者ICGR15为15%~20%时,切肝量应<50%;ICGR15为20%~30%时,应慎重进行肝切除手术,切肝量应限制在肝段切除或不规则局部肝切除;ICGR15>30%的患者不宜行肝切除术。Wakabayashi等结合Child-Pugh分级、ICGR15和CT测定的标准估计余肝率(standardized estimated liver remnant ratio,STELR)对肝切除量进行了分析,结果显示Child A级患者的分界方程式为ICGR15=27.5×STELR+9,当ICGR15为10%时,安全切肝STELR须大于0.29;Child B级患者的分界方程式为ICGR15=72×STELR-22.1,当ICGR15为10%时,安全切肝STELR须大于0.44。当估计余肝体积明显不足时,还可采取术前门静脉栓塞、新辅助化疗和二期肝切除等措施。

  肝切除术(如右半肝、扩大半肝切除术)前应用门静脉栓塞术,使患侧肝叶萎缩、健侧肝叶代偿性肥大,以致患者在接受肝癌切除术时有足够的剩余肝脏预防术后肝功能衰竭的发生。赵文毅等运用荟萃分析方法,发现术前应用术前门静脉栓塞术能够有效降低患者术后肝功能衰竭的发生率,但术前门静脉栓塞组较对照组的1、3、5年生存率的差异无统计学意义。Madoff等发现,肝癌切除术前门静脉栓塞术可提高19%的手术切除率,但各种并发症发生率为9%~13%。二期肝切除是利用肝脏再生能力强的特点,使一期切除风险较大的肿瘤得以安全、根治性切除。Tanaka等报道,术前门静脉栓塞联合二期肝切除与术前门静脉栓塞后立即肝切除相比,前者的余肝增生率提高了1倍(50.2%比25.3%)。

  四、术中失血量的控制

  肝切除术中失血量的控制是影响余肝功能恢复的重要因素。术中失血量过多、输血、缺血再灌注损伤、术后早期肝实质过度充血等因素都会对剩余肝实质造成损伤。多项研究表明,肝癌切除术中出血和输血与预后明显相关,但目前对于术中失血量的临界值还存在争议。Imamura等研究表明,术中失血量>1000ml是导致患者术后并发症的重要危险因素。Katz等发现,术中失血量>1000ml和>2000ml都与术后长期生存有关;且男性、肿瘤侵犯周围血管、手术范围大和手术时间>210min均与术中失血量>1000ml有关。术中失血过多可导致大量体液重新分布和严重凝血功能障碍,增加了发生腹腔内血肿和术后感染的风险。

  肝切除术中采用何种血流阻断技术与患者的一般情况、肿瘤位置和大小、是否累及下腔静脉和肝静脉、是否合并肝硬化以及术者的经验密切相关。我们在实施极量肝切除时,常采用选择性区域入肝血流阻断法、保留余肝肝动脉血供的肝蒂阻断法和半肝血流阻断法,克服了Pringle法的不足之处,大幅减少出血量,有效减轻肝细胞缺氧性损伤。

  肝切除术中维持低中心静脉压(CVP<5mmHg,1mmHg=0.133kPa),在不造成全身动脉压降低的情况下,可应用体位、药物、输液速度控制等方法降低CVP,达到显著减少术中出血量的目的。应用低中心静脉压技术时,需要考虑到肾功能损伤的可能,术中检测每小时尿量,当尿量<25ml/L时可给予间断液体冲击疗法或同时给予低剂量多巴胺或静脉输注呋塞米。

  五、术后肝功能衰竭的治疗策略

  目前对术后肝功能衰竭的治疗原则与急性肝功能衰竭基本相同,主要有低流量持续吸氧、停用或少用有肝细胞毒性的药物、改善凝血功能、维持水电解质及酸碱平衡、营养支持治疗、应用保护肝功能和促进肝细胞再生的药物,预防应激性溃疡等并发症的发生,必要时进行血浆置换、分子吸附循环系统、生物人工肝。国内外尚无关于术后肝功能衰竭治疗的大样本随机对照研究。

  当传统内科治疗和生物人工肝等支持治疗对术后肝功能衰竭均无效时,补救原位肝移植是救治患者的惟一选择。目前对术后肝功能衰竭行补救原位肝移植治疗的病例报道极少,Otsuka等报道了8例原发性肝癌、2例结肠癌肝转移和1例肝棘球蚴病患者出现术后肝功能衰竭,其中7例在术后平均25d接受原位肝移植。肝移植组和非肝移植组的生存率分别为42.2个月和1.4个月(P=0.03),肝移植组患者术后1年和3年存活率分别为88%和40%,说明补救肝移植可有效延长术后肝功能衰竭患者的生存期,但应严格掌握手术适应证。丁义涛等对18例急性术后肝功能衰竭患者施行积极的保肝、支持及促进肝细胞再生、人工肝支持联合肝移植等治疗后全部治愈,肯定了人工肝支持或联合肝移植在治疗术后肝功能衰竭中有极其重要的作用。

  (全文刊载于《中华外科杂志》2010年10月第48卷第20期第1524~1526页)

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