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临床时讯 > 临床研究


全文备索间充质干细胞对急性肺损伤的治疗潜力


  既往研究显示,间充质干细胞(MSC)在脓毒症、急性肾衰、急性心肌梗死和急性肺损伤(ALI)等多种临床疾病的治疗方面可能具有一定作用,MSC可同时减轻器官损伤严重度并促进其修复。本篇文章的目的在于简要讨论MSC的一般特性、回顾MSC在ALI临床治疗方面的关键性研究、考虑何种ALI患者是细胞治疗的最佳候选者以及ALI患者接受MSC治疗的必需步骤。

  间充质干细胞的一般特性

  MSC不具备胚胎干细胞的多能性,但由于易于分离和增殖且不会产生胚胎干细胞应用所致的伦理问题,故MSC具有较好的临床实用性。数项调查显示,MSC具有显著的免疫系统调控能力,包括树突状细胞、T细胞、B细胞和中性粒细胞的功能和反应。MSC功能部分通过释放促炎和抗炎细胞因子及脂质介质实现。

  此外,MSC可分泌具有细胞保护和修复特性的生长因子。治疗性MSC移植术可通过肺泡或循环途径完成,并与原位细胞和循环细胞相互作用,从而通过多种机制减轻损伤及增强修复。

  由于MSCⅠ和Ⅱ蛋白表达水平较低和通常缺乏T细胞共刺激分子,故MSC宿主的耐受性较好且免疫原性较低。迄今为止的临床试验均显示MSC安全性较好。

  临床前研究

  2003年,奥里替斯(Oritiz)等报告,在博来霉素诱导的肺损伤小鼠中,MSC治疗可减轻肺纤维化严重程度,并且该效果并不完全依赖于细胞植入。后续研究表明,MSC释放的白细胞介素1(IL-1)受体拮抗剂产生了上述保护作用。在利用小鼠进行的另一项研究中,MSC预防了内毒素诱导的肺水肿和炎症反应,同时降低了血浆中促炎细胞因子浓度。

  在一项近期研究中,研究者通过离体灌注人类肺脏评测了MSC疗效。研究者通过肺泡内应用内毒素制备右肺中叶损伤模型,并在1小时后实施气管内同种异体MSC移植,结果显示肺血管渗透性和血管外肺水量均恢复至正常水平,肺泡液体清除率升至正常状态,气管内应用MSC培养液取得相似获益。

  MSC治疗获益的机制尚不甚清楚,但其释放的旁分泌因子起到了关键作用。近期多项研究显示,MSC在肺脏中具有抗炎和屏障保护作用。

  MSC治疗急性肺损伤的评估

  目前,在数据库中登记的MSC临床试验已达100余项,多数为Ⅰ或Ⅱ期临床试验。尽管试验数据表明以MSC为基础的治疗可能对ALI产生获益,但仍须在临床试验中评估该疗法的机制和途径,以及治疗的有效性和安全性。

  患者选择:在重症ALI患者中尚未开展基于MSC治疗的临床研究。然而,一项针对53例患者的双盲、安慰剂对照、剂量扩增性MSC治疗急性心肌梗死研究表明,此类方法具有较好的安全性。我们认为ALI细胞治疗的初始评估试验应纳入死亡风险较高的患者,死亡风险较高的患者可能具有更多获益机会。尽管许多研究显示,MSC治疗安全性较好,但我们仍不清楚将MSC应用至ALI患者时的安全性,因此必须在短期和长期安全性方面进行监测。

  近年,创伤相关性ALI死亡率已降至12%~13%,故我们建议,研究应排除创伤相关性ALI的患者。肺内和肺外感染相关性ALI以及胃内容物吸入性ALI应被纳入研究范畴。适宜患者不应伴有可影响MSC疗效的其他合并疾病。

  移植途径:目前尚不清楚MSC的最佳移植途径。研究者在离体灌注人类肺脏和小型ALI动物模型中对比了静脉注射和肺泡内给药途径的治疗效果,初步研究显示,上述两种给药途径均有效。鉴于肺泡内应用过程较为复杂、ALI表现各异以及静脉应用MSC具有较好的安全记录,静脉注射可能是更适宜的给药途径。

  给药剂量和治疗时间:目前,多数学者倾向于采用连续治疗2天的方法,这种方法可在重症ALI患者的急性期内产生持续治疗效果。

  研究显示,最终的治疗剂量选择应以ALI临床前研究和在其他疾病中实施的MSC试验为指导。

  如何在临床试验中评估安全性:在患者接受静脉MSC治疗后,医生应持续2小时监测其生命体征、升压药用量及血氧饱和度等指标,从而确保MSC在肺脏微循环内潴留未造成急性血流动力学不稳定。在移植后的2周内,医生应密切监测患者是否发生急性心血管反应或超敏反应,以及监测和评估治疗的长期安全性(包括对宿主免疫反应抑制相关的潜在不良反应和其他预期之外的反应或转归)。

Chest. 2010 Oct;138(4):965-72.

Therapeutic potential of mesenchymal stem cells for severe acute lung injury.

Matthay MA, Thompson BT, Read EJ, McKenna DH Jr, Liu KD, Calfee CS, Lee JW.

Department of Medicine, University of California, San Francisco, CA 94143-0624, USA.


Abstract

Preclinical studies indicate that allogeneic human mesenchymal stem cells (MSC) may be useful for the treatment of several clinical disorders, including sepsis, acute renal failure, acute myocardial infarction, and more recently, acute lung injury (ALI). This article provides a brief review of the biologic qualities of MSC that make them suitable for the treatment of human diseases, as well as the experimental data that provide support for their potential efficacy for critically ill patients with acute respiratory failure from ALI. The article then discusses which patients with ALI might be the best candidates for cell-based therapy and provides a template for the regulatory and practical steps that will be required to test allogeneic human MSC in patients with severe ALI. There is a dual focus on how to design trials for testing both safety and efficacy.

PMID: 20923800

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