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『试管婴儿之父』荣获诺贝尔生理学或医学奖
2010-10-14


  始于早期动物研究,人类生殖研究获重要进展

  1901年,由于对血清疗法的贡献,尤其是用于治疗白喉,埃米尔·冯·贝林(Emil von Behring)获得了首届诺贝尔生理学或医学奖。自此,该奖项陆续被授予在该领域有杰出贡献的学者,迄今为止共196人获得该奖项。

  北京时间2010年10月4日17点30分,诺贝尔生理学或医学奖在瑞典卡罗林斯卡研究所揭晓,被誉为“试管婴儿之父”的英国科学家罗伯特·爱德华兹(Robert Edwards)获此殊荣,遗憾的是其研究伙伴帕特里克·斯特普托(Patrick Steptoe)已去世。爱德华兹的获奖理由是其在辅助生殖领域的开创性贡献。全球约10%夫妇患不孕症,迄今已约400万人因该技术的发明而出生。

  对体外受精过程的首次研究是在非哺乳动物中。1935年,格雷戈里·平卡斯(Gregory Pincus)首次描述了使哺乳动物(家兔)卵母细胞在体外成熟的试验环境,在该环境下可达第二次减数分裂中期。1959年,张明觉(Min Chueh Chang)发现体外成熟的家兔卵母细胞可在体外受精、发育成胚胎,且其在植回成年雌兔体内后可发育为后代。该发现为巨大进步,但当时认为精子应在体内获能后才可体外受精。1963年,柳町隆造(Ryuzo Yanagimachi)和张明觉认识到这一看法是错误的,发现了可使精子无须体内获能即可使卵母细胞受精的体外试验环境,该环境下细胞可发育至2细胞期胚胎。

  尽管动物研究取得重大成就,但对于研究者,受精过程的复杂性仍为巨大挑战。首要问题是找寻使人类卵母细胞在体外成熟的环境。进行大量工作后爱德华兹于1965年发现,人类卵母细胞在成熟过程开始前须在体外孵育24小时,该体外成熟方法亦使卵母细胞处于适合体外受精的发育晚期。

  另一挑战是找寻在体外可促进卵母细胞受精的环境。爱德华兹的学生巴里·巴维斯特(Barry Bavister)首先发现使仓鼠精子在体外获能的缓冲环境。应用该缓冲环境,爱德华兹于1969年报告,获能的人类精子可使体外成熟的卵母细胞受精。这一发现堪称生殖研究的里程碑。

  探索不止,首例试管婴儿终诞生

  就在研究取得重要进展后,爱德华兹发现体外成熟的卵母细胞可受精,但无法发育至超过2细胞期。爱德华兹决定尝试应用体内成熟的卵母细胞,但该方法面临的重要技术问题是如何在恰当时期自卵巢获得足够量的成熟卵母细胞。

  斯特普托是将腹腔镜引入英国并促进其应用的妇产科医师,他表示通过腹腔镜自卵巢获取卵母细胞可能是可行的。爱德华兹通过其文章了解了腹腔镜技术,立即意识到腹腔镜可被用于在月经周期的适当时机自卵巢获取处于第二次减数分裂中期的卵母细胞,因此与斯特普托取得联系。他们在1970年共同实现了这一设想。

  随后爱德华兹报告,应用体外获能的精子使排卵前卵母细胞体外受精可得到人类8细胞期胚胎。该结果具有重要意义,这是首次发现体外获能精子可使哺乳动物胚胎发育超过2细胞期,亦是首次证实人类胚胎可在体外发生细胞分裂。接着在1971年,他证实体外受精的人类卵母细胞可发生进一步分裂产生16细胞期胚胎,在体外形成胚泡。上述结果均为下一阶段研究打下基础。

  20世纪70年代早期,爱德华兹和斯特普托开始将体外受精得到的早期胚胎移植至体内。在尝试多次后意识到,诱导卵母细胞成熟的激素治疗会干扰胚胎着床,导致自然流产。改变激素治疗策略后于1976年获得首次成功妊娠,但由于胚胎被异位植入输卵管而不得不终止妊娠。他们决定放弃卵巢刺激策略而依赖自然月经周期,根据尿液黄体生成素浓度可判断卵母细胞成熟时机。

  1978年,利用体外受精辅助生殖,爱德华兹和斯特普托最终造就了首例试管婴儿的健康诞生,开创了不孕症治疗新时代。

  体外受精技术快速发展,若干争论仍待解决

  在首个试管婴儿出生后,爱德华兹和斯特普托在英国剑桥的伯恩霍尔创建了不孕症诊所,继续研究体外受精方法。伯恩霍尔迅速成为体外受精研究中心,在此体外受精技术不断改进,世界各地也陆续开展体外受精并获得巨大进步。迄今全球已有约400万人因体外受精技术的发明而出生。爱德华兹对人类胚胎细胞和胚泡的研究对人胚胎干细胞的研究有重要意义,体外受精技术亦有助于植入前胚胎遗传学诊断的发展。

  已有许多研究者投身于生殖医学领域的探索,体外受精技术因此迅速进展。阴道超声引导下卵母细胞获取技术取代了腹腔镜,剩余胚胎冷冻保存亦被引入。体外成熟卵母细胞体外受精的成功、卵细胞浆内单精子注射等使体外受精技术不断进展。

  在体外受精技术迅速发展的同时,与之伴随的多个争论亦引起研究者的关注。根据几项长期随访研究,通过体外受精技术诞生的儿童通常与自然妊娠分娩的儿童同样健康。但与体外受精相关的是多胞胎发生率升高,而多胞胎与早产、低出生体重和剖宫产风险升高相关,这些均为导致围产期和出生后健康问题的重要因素。有研究显示,体外受精的应用使伯-韦综合征(BWS)和安琪曼(Angelman)综合征这2种印迹疾病的发病率轻微升高,但由于在一般人群中非常罕见,其绝对风险仍较低。有荟萃分析报告,在通过人工受精出生的儿童中,严重畸形(定义为引起功能损伤或须手术矫正的疾病)发生风险升高,但其所纳入研究缺少恰当对照组且在方法学上存在明显局限性。

  另外,伦理问题也是研究者关注的焦点。爱德华兹最初亦已意识到体外受精研究将会引起许多重要的伦理学方面顾虑,应予以重视。他与律师共同撰写文章,认为关于人类生殖细胞和胚胎的研究应遵循严格的伦理准则。

  爱德华兹(Robert G. Edwards)

  1925年生于英国曼彻斯特。在威尔士大学和爱丁堡大学学习生物学,1955年获博士学位。1958年成为英国伦敦国立医学研究院研究员,开始对人类受精过程的研究。自1963年开始于剑桥大学工作,之后与帕特里克·斯特普托共同创建世界首个体外受精中心伯恩霍尔诊所(Bourn Hall Clinic),并担任研究负责人多年。曾担任受精研究领域多个重要学术期刊编委。目前为剑桥大学荣誉退休教授。

辅助生殖技术研究进展及现状

北京大学第三医院 乔杰

  10月4日,“试管婴儿之父”罗伯特·爱德华兹(Robert Edwards)荣获2010年诺贝尔生理学或医学奖,使得该领域再次成为医学界关注的热点。

  1988年,中国大陆首例试管婴儿于北京大学第三医院诞生,从此我国逐渐跟上辅助生殖技术的国际步伐。目前辅助生殖领域相关技术进展如何,我国生殖医学领域又处于何种形势,本报特邀北京大学第三医院乔杰教授就相关问题进行详细阐述。

  辅助生殖技术的产生

  “试管婴儿之父”英国生理学家、胚胎学家罗伯特·爱德华兹因在辅助生殖领域的重大成就获2010年诺贝尔生理学或医学奖,使世人再次将视线关注到这项使400万不孕家庭重获幸福的技术。

  人类辅助生殖技术是20世纪70年代兴起的一种治疗不孕不育症的有效方法,妇产科医师和胚胎学家运用医学技术对配子、合子、胚胎进行人工操作,以达辅助受孕目的。辅助生殖技术包括体外受精-胚胎移植(IVF-ET)及衍生技术。

  1858年,德国学者申克(Schenk)首次对家兔、豚鼠卵细胞行同种体外受精。1891年,希普(Heape)对家兔行胚胎移植。1959年,美藉华人张明觉实施的家兔体外受精研究首次成功,并将胚胎重新移植至家兔子宫繁殖出“试管兔”,为人类辅助生殖技术研究奠定了基础。

  辅助生殖技术在人类的应用起源于上世纪60年代末,爱德华兹与妇产科医师斯特普托(Steptoe)开始了对人类试管婴儿的探索研究。1978年,世界首例试管婴儿诞生,此后30年是人类逐步了解自身生殖奥秘的重要阶段。随着辅助生殖技术的深入开展,不孕不育病因渐被了解,借助不断发展的分子生物学技术,生殖工程技术迅速进展,试管婴儿技术日趋成熟,同时也衍生出许多新技术。目前,在全球新出生人口中,2%~3%采用了辅助生殖技术。辅助生殖技术本身及社会、伦理、道德、法律等方面问题日益突出,其应用安全性值得探讨。

  技术发展及存在问题

  卵细胞胞浆内单精子注射(ICSI)技术是治疗男性不育症的一项突破。近年来由于环境污染和压力等因素影响,男性少弱畸形精子症发生率明显增加,患者精子不能使卵母细胞受精而导致不孕。1992年,比利时布鲁塞尔自由大学巴勒莫(Palermo)等通过显微授精技术帮助少弱畸形精子穿过透明带,在显微镜下将单个精子直接注射到卵细胞胞浆内,世界首例ICSI婴儿诞生。目前,取自自然射精精液、附睾、睾丸、逆行射精后膀胱内的精子均可被成功用于ICSI,该技术适用于许多无精症患者。但ICSI技术避开了人类生殖的自然选择过程,因此可能会增加后代出生缺陷的发生率。已有研究显示,Y染色体长臂基因或基因簇(无精子因子AZF)微缺失与无精或严重少弱精相关。此外,在严重少弱精患者中,染色体异常(包括嵌合体患者)所占比例高于在正常人群中的比例。因此,ICSI手术应严格掌握适应证,医师须重视术前遗传学咨询及检查。

  植入前遗传学诊断(PGD)是对早期胚胎的一个细胞行遗传学分析筛查,将无遗传病的胚胎移植入宫腔,可有效防止遗传病患儿的出生。ICSI结合PGD还可降低ICSI婴儿患遗传病的风险。目前可通过PGD诊断的单基因遗传病包括常染色体遗传性疾病、性连锁遗传性疾病和线粒体疾病等30余种。随着人类基因组计划的完成,研究者对人类基因的认识将为遗传性疾病PGD提供更大发展空间。但由于人类胚胎中存在较大比例的染色体嵌合型,单个卵裂球能否代表整个胚胎尚须进一步研究验证。

  生殖冷冻技术为辅助生殖技术研究及治疗提供了更大发展潜力,主要包括对人类精子、卵子或卵巢组织和胚胎的冷冻技术。生殖冷冻技术不仅使长期保存生殖细胞或组织成为可能,还可为手术、化疗或放疗前的肿瘤患者及目前暂不生育但担心将来可能遭遇生育能力下降的人群“储存生育力”。胚胎冷冻可将患者多余胚胎保存,降低IVF-ET费用,提高累计妊娠率。但卵细胞对低温非常敏感,冷冻后的卵子会发生不同程度细胞损伤、染色体异常等,因此,对卵子及卵巢组织的冷冻技术尚待进一步完善。

  此外,对于某种因素所致卵巢或卵泡抽吸液中无成熟卵细胞的患者(如多囊卵巢综合征、卵巢早衰及卵巢低反应患者),可通过人未成熟卵细胞体外培养(IVM)结合IVF-ET获得妊娠。辅助孵化(AH)可促进体外培养胚胎孵出率、提高其着床率。而精子优化技术的出现则为IVF-ET提供高质量的精子悬液,促进卵母细胞受精,从而进一步提高IVF-ET妊娠率。

  辅助生殖技术现状分析

  近年来辅助生殖不再仅限于治疗不孕。1998年,美国威斯康星大学汤姆森实验室自14个体外受精胚胎中获取5株胚胎干细胞系,美国吉尔哈特实验室报告了人胚胎干细胞建系工作。上述研究为体外诱导分化成不同细胞、组织甚至器官奠定了基础。

  我国大陆首例试管婴儿于1988年诞生,与世界相差近10年;首例ICSI婴儿于1996年诞生,与世界相差约4年。近些年,我国生殖工程技术发展迅速,生殖医学中心已发展至200余家,IVF-ET及衍生技术日趋成熟。我国首例赠卵试管婴儿、冻融胚胎移植试管婴儿、PGD、“三冻婴儿”(冻精、冻卵、冻胚)分别于1992年、1995年、1998年和2006年诞生。目前,在我国每年进行的试管婴儿周期约10万个,平均临床妊娠率为30%~40%。上述事件标志着我国辅助生殖工程技术已达国际先进水平。

  针对辅助生殖技术涉及的医学伦理及道德法律问题,我国相关部门已开始制定相应全国性法规,对开展生殖工程技术实行准入制度,并加大国家法令性监控力度。目前我国已确定利于患者、知情同意、保护后代、社会公益、保密、严防商业化和伦理监督等七大伦理原则,进一步明确和细化了医疗机构实施人类辅助生殖技术的伦理管理细则,严防生殖工程技术商业化。我国生殖工程技术将被引导沿着健康、实用的方向发展。

  乔杰教授

  主任医师、教授、博士生导师,国家杰出青年基金获得者,长江学者特聘教授,新世纪百千万人才;北京大学第三医院妇产科主任,生殖医学中心主任,北京大学妇产科学系主任。致力于女性生殖健康相关临床与基础研究工作。

  现任中华医学会生殖医学分会候任主任委员、亚太地区生殖医学学会执行委员、世界高雄激素血症学会成员、中华医学会妇产科学分会妇科内分泌学组第九届学组副组长等多个社会任职,为多个核心期刊编委。

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