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中美英等绘成迄今最详尽人类基因多态性图谱
2010-10-28


  由中美英等国科研机构发起的大型国际科研合作项目“千人基因组计划”28日在英国《自然》杂志上,以封面文章的形式发布了迄今最详尽的人类基因多态性图谱,同时也在美国《科学》杂志上报告了在基因研究技术手段上的突破,相关成果标志着人类基因研究进入了一个划时代的新阶段。

  基因多态性是指人与人之间的基因差异。人的基因组总体上差不多,但在有些位置上你、我、他都不一样,存在各种基因变种,它们最终导致了人与人之间的差异。

  “千人基因组计划”由美国国立人类基因组研究所、英国桑格研究所、中国深圳华大基因研究院、等机构于2008年启动,旨在绘制迄今最详尽、最有医学应用价值的人类基因多态性图谱。现在报告的是该计划第一阶段的分析成果。

  “千人基因组计划”共同主席、英国桑格研究所基因专家、《自然》封面文章主要作者之一理查德·德宾(Richard Durbin)在接受记者采访时说:“这一计划现在取得了两个重要成果,第一是获得了迄今最详尽的人类基因多态性图谱,第二是探索出了研究基因多态性的新技术手段。”

  德宾说,在第一个成果方面,研究人员找出了1000多万个大大小小的基因变种,其中约800万个都是前所未知的。对于人群携带率在1%以上的基因变种,本次研究的覆盖率达到95%以上,得出了迄今最详尽的基因多态性图谱。这一成果在医学等领域有很高的应用价值,比如通过参照图谱,可以方便地找出致病的基因变种。

  在第二个成果方面,研究人员验证了在大型基因研究中综合使用多种基因测序手段的可行性。由于基因测序成本目前仍很高昂,如果能在“精测”一些基因序列的同时,对另一些基因序列只需“粗测”就能保证最终结果的准确性,将可以大幅降低基因测序研究的成本。自十年前“人类基因组计划”完成以来,因为难以同时对许多人进行基因测序,基因研究一直只在较小的层面上进行。本次研究不仅使大规模测序成为可能,还绘制了一个详尽的基因图谱以供比对,这标志着人类基因研究进入了一个划时代的新阶段。

  他说,本次报告还只是基于“千人基因组计划”第一阶段中搜集的数百人的基因数据,而该计划的最终目标是获得欧、亚、美、非各洲不同人群中2500人的基因数据,预计在2012年发布的最终结果将可以覆盖99%以上的基因变种。

  另据报道,“千人基因组计划”所获数据存放在公共数据库中,公众可免费查询。

Nature. 2010 Oct 28;467(7319):1061-73.

A map of human genome variation from population-scale sequencing.

1000 Genomes Project Consortium, Durbin RM, Abecasis GR, Altshuler DL, Auton A, Brooks LD, Durbin RM, Gibbs RA, Hurles ME, McVean GA.

Collaborators (542): Altshuler DL, Durbin RM, Abecasis GR, Bentley DR, Chakravarti A, Clark AG, Collins FS, De La Vega FM, Donnelly P, Egholm M, Flicek P, Gabriel SB, Gibbs RA, Knoppers BM, Lander ES, Lehrach H, Mardis ER, McVean GA, Nickerson DA, Peltonen L, Schafer AJ, Sherry ST, Wang J, Wilson R, Gibbs RA, Deiros D, Metzker M, Muzny D, Reid J, Wheeler D, Wang J, Li J, Jian M, Li G, Li R, Liang H, Tian G, Wang B, Wang J, Wang W, Yang H, Zhang X, Zheng H, Lander ES, Altshuler DL, Ambrogio L, Bloom T, Cibulskis K, Fennell TJ, Gabriel SB, Jaffe DB, Shefler E, Sougnez CL, Bentley DR, Gormley N, Humphray S, Kingsbury Z, Koko-Gonzales P, Stone J, McKernan KJ, Costa GL, Ichikawa JK, Lee CC, Sudbrak R, Lehrach H, Borodina TA, Dahl A, Davydov AN, Marquardt P, Mertes F, Nietfeld W, Rosenstiel P, Schreiber S, Soldatov AV, Timmermann B, Tolzmann M, Egholm M, Affourtit J, Ashworth D, Attiya S, Bachorski M, Buglione E, Burke A, Caprio A, Celone C, Clark S, Conners D, Desany B, Gu L, Guccione L, Kao K, Kebbel A, Knowlton J, Labrecque M, McDade L, Mealmaker C, Minderman M, Nawrocki A, Niazi F, Pareja K, Ramenani R, Riches D, Song W, Turcotte C, Wang S, Mardis ER, Wilson RK, Dooling D, Fulton L, Fulton R, Weinstock G, Durbin RM, Burton J, Carter DM, Churcher C, Coffey A, Cox A, Palotie A, Quail M, Skelly T, Stalker J, Swerdlow HP, Turner D, De Witte A, Giles S, Gibbs RA, Wheeler D, Bainbridge M, Challis D, Sabo A, Yu F, Yu J, Wang J, Fang X, Guo X, Li R, Li Y, Luo R, Tai S, Wu H, Zheng H, Zheng X, Zhou Y, Li G, Wang J, Yang H, Marth GT, Garrison EP, Huang W, Indap A, Kural D, Lee WP, Leong WF, Quinlan AR, Stewart C, Stromberg MP, Ward AN, Wu J, Lee C, Mills RE, Shi X, Daly MJ, DePristo MA, Altshuler DL, Ball AD, Banks E, Bloom T, Browning BL, Cibulskis K, Fennell TJ, Garimella KV, Grossman SR, Handsaker RE, Hanna M, Hartl C, Jaffe DB, Kernytsky AM, Korn JM, Li H, Maguire JR, McCarroll SA, McKenna A, Nemesh JC, Philippakis AA, Poplin RE, Price A, Rivas MA, Sabeti PC, Schaffner SF, Shefler E, Shlyakhter IA, Cooper DN, Ball EV, Mort M, Phillips AD, Stenson PD, Sebat J, Makarov V, Ye K, Yoon SC, Bustamante CD, Clark AG, Boyko A, Degenhardt J, Gravel S, Gutenkunst RN, Kaganovich M, Keinan A, Lacroute P, Ma X, Reynolds A, Clarke L, Flicek P, Cunningham F, Herrero J, Keenen S, Kulesha E, Leinonen R, McLaren WM, Radhakrishnan R, Smith RE, Zalunin V, Zheng-Bradley X, Korbel JO, Stütz AM, Humphray S, Bauer M, Cheetham RK, Cox T, Eberle M, James T, Kahn S, Murray L, Chakravarti A, Ye K, De La Vega FM, Fu Y, Hyland FC, Manning JM, McLaughlin SF, Peckham HE, Sakarya O, Sun YA, Tsung EF, Batzer MA, Konkel MK, Walker JA, Sudbrak R, Albrecht MW, Amstislavskiy VS, Herwig R, Parkhomchuk DV, Sherry ST, Agarwala R, Khouri HM, Morgulis AO, Paschall JE, Phan LD, Rotmistrovsky KE, Sanders RD, Shumway MF, Xiao C, McVean GA, Auton A, Iqbal Z, Lunter G, Marchini JL, Moutsianas L, Myers S, Tumian A, Desany B, Knight J, Winer R, Craig DW, Beckstrom-Sternberg SM, Christoforides A, Kurdoglu AA, Pearson JV, Sinari SA, Tembe WD, Haussler D, Hinrichs AS, Katzman SJ, Kern A, Kuhn RM, Przeworski M, Hernandez RD, Howie B, Kelley JL, Melton SC, Abecasis GR, Li Y, Anderson P, Blackwell T, Chen W, Cookson WO, Ding J, Kang HM, Lathrop M, Liang L, Moffatt MF, Scheet P, Sidore C, Snyder M, Zhan X, Zollner S, Awadalla P, Casals F, Idaghdour Y, Keebler J, Stone EA, Zilversmit M, Jorde L, Xing J, Eichler EE, Aksay G, Alkan C, Hajirasouliha I, Hormozdiari F, Kidd JM, Sahinalp SC, Sudmant PH, Mardis ER, Chen K, Chinwalla A, Ding L, Koboldt DC, McLellan MD, Dooling D, Weinstock G, Wallis JW, Wendl MC, Zhang Q, Durbin RM, Albers CA, Ayub Q, Balasubramaniam S, Barrett JC, Carter DM, Chen Y, Conrad DF, Danecek P, Dermitzakis ET, Hu M, Huang N, Hurles ME, Jin H, Jostins L, Keane TM, Le SQ, Lindsay S, Long Q, MacArthur DG, Montgomery SB, Parts L, Stalker J, Tyler-Smith C, Walter K, Zhang Y, Gerstein MB, Snyder M, Abyzov A, Balasubramanian S, Bjornson R, Du J, Grubert F, Habegger L, Haraksingh R, Jee J, Khurana E, Lam HY, Leng J, Mu XJ, Urban AE, Zhang Z, Li Y, Luo R, Marth GT, Garrison EP, Kural D, Quinlan AR, Stewart C, Stromberg MP, Ward AN, Wu J, Lee C, Mills RE, Shi X, McCarroll SA, Banks E, DePristo MA, Handsaker RE, Hartl C, Korn JM, Li H, Nemesh JC, Sebat J, Makarov V, Ye K, Yoon SC, Degenhardt J, Kaganovich M, Clarke L, Smith RE, Zheng-Bradley X, Korbel JO, Humphray S, Cheetham RK, Eberle M, Kahn S, Murray L, Ye K, De La Vega FM, Fu Y, Peckham HE, Sun YA, Batzer MA, Konkel MK, Walker JA, Xiao C, Iqbal Z, Desany B, Blackwell T, Snyder M, Xing J, Eichler EE, Aksay G, Alkan C, Hajirasouliha I, Hormozdiari F, Kidd JM, Chen K, Chinwalla A, Ding L, McLellan MD, Wallis JW, Hurles ME, Conrad DF, Walter K, Zhang Y, Gerstein MB, Snyder M, Abyzov A, Du J, Grubert F, Haraksingh R, Jee J, Khurana E, Lam HY, Leng J, Mu XJ, Urban AE, Zhang Z, Gibbs RA, Bainbridge M, Challis D, Coafra C, Dinh H, Kovar C, Lee S, Muzny D, Nazareth L, Reid J, Sabo A, Yu F, Yu J, Marth GT, Garrison EP, Indap A, Leong WF, Quinlan AR, Stewart C, Ward AN, Wu J, Cibulskis K, Fennell TJ, Gabriel SB, Garimella KV, Hartl C, Shefler E, Sougnez CL, Wilkinson J, Clark AG, Gravel S, Grubert F, Clarke L, Flicek P, Smith RE, Zheng-Bradley X, Sherry ST, Khouri HM, Paschall JE, Shumway MF, Xiao C, McVean GA, Katzman SJ, Abecasis GR, Mardis ER, Dooling D, Fulton L, Fulton R, Koboldt DC, Durbin RM, Balasubramaniam S, Coffey A, Keane TM, MacArthur DG, Palotie A, Scott C, Stalker J, Tyler-Smith C, Gerstein MB, Balasubramanian S, Chakravarti A, Knoppers BM, Abecasis GR, Bustamante CD, Gharani N, Gibbs RA, Jorde L, Kaye JS, Kent A, Li T, McGuire AL, McVean GA, Ossorio PN, Rotimi CN, Su Y, Toji LH, Tyler-Smith C, Brooks LD, Felsenfeld AL, McEwen JE, Abdallah A, Juenger CR, Clemm NC, Collins FS, Duncanson A, Green ED, Guyer MS, Peterson JL, Schafer AJ.

Wellcome Trust Sanger Institute, Wellcome Trust Genome Campus, Cambridge CB10 1SA, UK.


The 1000 Genomes Project aims to provide a deep characterization of human genome sequence variation as a foundation for investigating the relationship between genotype and phenotype. Here we present results of the pilot phase of the project, designed to develop and compare different strategies for genome-wide sequencing with high-throughput platforms. We undertook three projects: low-coverage whole-genome sequencing of 179 individuals from four populations; high-coverage sequencing of two mother-father-child trios; and exon-targeted sequencing of 697 individuals from seven populations. We describe the location, allele frequency and local haplotype structure of approximately 15 million single nucleotide polymorphisms, 1 million short insertions and deletions, and 20,000 structural variants, most of which were previously undescribed. We show that, because we have catalogued the vast majority of common variation, over 95% of the currently accessible variants found in any individual are present in this data set. On average, each person is found to carry approximately 250 to 300 loss-of-function variants in annotated genes and 50 to 100 variants previously implicated in inherited disorders. We demonstrate how these results can be used to inform association and functional studies. From the two trios, we directly estimate the rate of de novo germline base substitution mutations to be approximately 10(-8) per base pair per generation. We explore the data with regard to signatures of natural selection, and identify a marked reduction of genetic variation in the neighbourhood of genes, due to selection at linked sites. These methods and public data will support the next phase of human genetic research.

Comment in:

Nature. 2010 Oct 28;467(7319):1050-1.

Genomics: In search of rare human variants.

Nielsen R.

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