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肠屏障功能障碍及我们的对策


南京军区南京总医院 李宁

  现代医学对器官功能衰竭的认识与防治,改善了危重病人的临床治疗效果。然而对“衰竭”的含义与标准未能取得一致的认识,对某一器官是否发生衰竭常有不同的标准,致使临床诊断与疗效判定上出现混乱现象。为此,1991年美国胸腔医师学会(ACCP)与危重医学学会(SCCM)联合讨论了有关感染与多器官衰竭等有关问题,认为“衰竭”的含义应是器官有严重的不可逆性损害。实际上,器官功能有一个由轻到重的功能障碍过程,最严重的功能障碍即为衰竭。因此,该讨论会建议以“器官功能障碍(organ dysfunction)”替代“器官衰竭(organ failure)”。临床治疗的目的应是预防与阻止器官功能进入衰竭状况。但是,在这次讨论会上,对肠功能障碍(gut dysfunction)的概念及防治缺乏明确的叙述。

  长期以来,人们对肠道的认识偏重于营养物的消化、吸收。通常所谓的“肠衰竭”是指病人丧失了小肠这一器官或小肠的功能,不能通过消化吸收来维持机体最低营养需要量甚至水、电解质的平衡。大量小肠切除后的短肠综合征是“肠衰竭”的主要原因。但肠道有多种多样的功能,不仅有消化、吸收、蠕动的功能,还有免疫调节、激素分泌、粘膜屏障等功能,所发生的功能问题难以综合归纳,至今对肠功能障碍的诊断标准尚无共识。当前,临床更多注意的是肠屏障功能(barrier functrion),这是肠道所具有的特定功能,能阻止肠道内细菌及其分解产物经肠壁逸至机体内。

  20世纪70年代以来,临床观察到严重感染、休克、大面积烧伤后出现多脏器功能障碍的现象,经过大量实验与临床研究,虽然尚未能全面了解这一临床综合征,但已认识到是机体对外来侵害产生过度的炎症性应答反应的结果,同时也发现肠粘膜屏障功能障碍,肠内细菌及内毒素易位是导致全身炎症应答综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)甚至多系统器官衰竭(MSOF)的一个重要因素。近年来,肠功能,特别是肠屏障功能,已成为判断危重病人预后的一个重要条件,亦有人称肠道为“机体应激时器官功能障碍的中心”。但是从发生机理、诊断、预防与治疗都有许多不明确之处。

  1 肠屏障功能障碍的病理生理学改变

  1.1 饥饿

  饥饿可引起粘膜萎缩,降低肠细胞DNA与蛋白质合成,细胞增殖延缓。较长时间的饥饿使肠粘膜结构萎缩性改变,削弱了粘膜的屏障功能;同时肠粘膜分泌减少,失去粘液的附着屏障;蛋白质与能量不足影响肠的免疫屏障功能。

  1.2 感染

  脓毒症时,由于细菌内毒素的直接作用与炎症介质及细胞因子的介导,肠粘膜与粘膜下层水肿,肠绒毛高度降低。上皮细胞增殖能力受抑,而细胞凋亡加速,细胞坏死增多。脓毒症时神经内分泌的异常反应可导致肠麻痹,特别是有腹腔内或腹膜后感染灶时更为明显。脓毒症时肠屏障功能障碍与肠粘膜结构改变及炎症反应有关,同时也受血液灌注不良及其它因素的影响。回肠对内毒素的反应较空肠为敏感,其通透性的增加明显重于空肠。

  1.3 损伤

  急性损伤如创伤、手术、烧伤通常伴有肠粘膜萎缩和溃疡形成。损伤应激与感染反应相似,肠系膜血管收缩,肠粘膜供血供氧不良,肠粘膜屏障功能发生障碍。交感神经系统受刺激导致肠运动受限,蠕动减弱。

  1.4 缺血

  全身性或局部性缺血均可使肠系膜血流减少,绒毛呈低灌注状态,氧供出现短路现象,产生肠粘膜水肿。广泛的肠系膜缺血可发生肠粘膜细胞坏死,绒毛脱离,肠壁固有层断裂。缺血后再灌流对代谢功能的重建有重要作用,但也加重了组织损伤。再灌流后,次黄嘌呤转变为氧自由基,氧自由基与其它炎症介质的作用可进一步损伤肠管,影响粘膜的修复。缺血可引起肠蠕动障碍,粘膜通透性增加,屏障功能丧失。缺血与缺氧导致的酸血症也是引起肠粘膜通透性增加的一个因素。

  2 肠屏障功能的监测

  目前临床上直接观察肠屏障功能仍属困难,多采用间接方法进行监测,测定肠道对大分子物质通透性的改变来间接证实细菌易位。在上皮无缺损的情况下,肠粘膜细胞间紧密连接是水溶性大分子通透的动态“闸门”,间断开放时,允许某些水溶性物质通过,而细菌、毒素正常时不能通过。肠粘膜紧密连接有两类:绒毛上皮间的紧密连接孔径小而层次多;腺管细胞间紧密连接孔径较大而层次较少。水及小分子(<10埃)物质可通过两处紧密连接,而较大的分子则只能通过腺管细胞间紧密连接。临床上用以测量肠道通透性的大分子探针有多种,这些探针均是水溶性、体内不代谢、部分能通过粘膜屏障、吸收入血后快速由肾脏排入尿中的物质。常用的有PEG400(5.3埃)、甘露醇(6.7埃)、鼠李糖(8.3埃)、乳果糖(9.5埃)、纤维二糖(10.5埃)、51Cr-EDTA(11埃)、99mTcDTPA(11埃)。PEG400、甘露醇等分子直径较小,可以通过绒毛细胞间的紧密连接,使用这类探针主要反映绒毛细胞间紧密连接的通透性。而乳果糖、99mTc-DTPA等较大直径的分子主要经腺管间紧密连接被吸收,这类探针主要反映腺管细胞紧密连接的通透性。联合应用大小两种探针的双糖法(甘露醇/乳果糖比值法)可以同时反映两种紧密连接的通透性变化。

  3 肠屏障功能障碍的防治

  3.1 改善肠粘膜的血液灌流

  肠粘膜具有高代谢与绒毛微血管结构的特点,因此对血液灌流不足特别敏感。防治低血容量是维持肠组织灌流的基础,也是防治肠屏障功能障碍的主要措施。低血容量时,可有肠系膜血管收缩及胃肠道血流减少,低血容量得到纠正后,这些病理改变仍将持续一段时间,因此,除补充血容量外,还可选择应用改善肠血液循环的药物。目前多应用小剂量多巴胺、山莨菪碱(654-2)与前列腺素Ⅰ2以解除肠系膜微小血管的痉挛,改善内脏组织灌流,维护肠粘膜的灌流和代谢,减轻肠粘膜的损害。

  3.2 选择性肠道去污染

  选择性肠道去污染(selective digestive decontamination,SDD)可控制与清除肠腔细菌,减少肠道细菌及内毒素易位的可能性。临床上有顺行清除和逆行清除两种方法。前者疗效优于后者,但要求病人能经肠道摄药并能耐受腹泻,通常是口服肠道不吸收的抗菌药物,如新霉素、甲硝唑、庆大霉素等,也可添加制霉菌素、氟康唑等以减少肠腔各类细菌。若病人情况允许,服药前可先给予甘露醇、大黄等缓泻剂,清除肠腔积存物,再给予肠道制菌药物,类似结肠手术的术前准备,仅是清除的程度要求略低。逆行清除即反复灌肠,可清除下肠道内容物。由于结肠内细菌含量最多,平时即可达10^12/g,若有异常繁殖,则细菌数量更高。因此,虽然对SDD的价值与实用性仍存有争议,但在目前尚缺乏很有效的肠粘膜屏障维护措施的情况下,减少肠腔细菌数量无疑应认为是综合治疗措施的一部分,与其它治疗同时应用,当有协同作用。

  3.3 营养支持

  3.3.1 静脉营养 60年代后期迅速发展起来的全肠外营养(TPN)已成为现代外科治疗中不可缺少的技术,对提高危重病人,特别是肠衰竭病人的救治成功率有重要意义。但长期应用TPN的病人可出现肠粘膜细胞群减少,粘膜萎缩,绒毛高度、蛋白质及DNA含量减少,同时肠腔内分泌型IgA亦明显减少。这种标准TPN配方导致肠粘膜屏障功能障碍的原因,除病人原有疾病对肠粘膜的损害外,其它原因可能有:(1)由于禁食而缺乏肠内食物对肠粘膜的有效刺激;(2)TPN减少消化道分泌物的产生,使其对肠粘膜的营养作用减少;(3)标准TPN配方中缺乏对肠粘膜细胞特异的营养物质。目前在TPN治疗时前两种原因尚无法避免,研究进展在于TPN同时补充肠粘膜特异的营养物,以维护和改善肠屏障功能,其中谷氨酰胺(Gln)最为重视并已开始用于临床。Gln是人体内最丰富的游离氨基酸,Gln氧化可产生大量的ATP,是一种高效能量物质,尤其是应激状态下肠粘膜等快速生长和分化细胞的条件必需氨基酸,对于维持和改善肠粘膜的结构与功能有重要意义。但目前的TPN液中不含Gln,主要原因是Gln的不稳定性,易于分解。已发现Gln肽远比单体稳定,目前认为有两种Gln二肽,即甘氨酰-Gln和丙氨酰-Gln较为理想。文献报告及我们的研究表明,Gln二肽能提高血浆Gln浓度,维持应激状态下小肠粘膜Gln含量,降低肠道通透性和细菌易位。

  3.3.2 肠道营养 肠道营养有助于维持肠粘膜细胞结构与功能的完整性,维护肠粘膜屏障,明显减少肠源性感染的发生,其作用机制可能有:(1)维持肠粘膜细胞的正常结构、细胞间连接和绒毛高度,保持粘膜的机械屏障;(2)维持肠道固有菌丛的正常生长,保持粘膜的生物屏障;(3)有助于肠道细胞正常分泌IgA,保持粘膜的免疫屏障;(4)刺激胃酸及胃蛋白酶分泌,保持粘膜的化学屏障;(5)刺激消化液和胃肠道激素的分泌,促进胆囊收缩、胃肠蠕动,增加内脏血流,使代谢更符合生理过程,减少肝胆并发症的发生。在肠道营养的基础上,近年来开展肠内输入Gln、n-3脂肪酸(鱼油)、核苷酸、膳食纤维等特殊营养物质,临床研究结果表明,可以更好地维护肠粘膜屏障。

治疗指南
临床诊疗指南肠外肠内营养学分册
中国儿科肠内肠外营养支持临床应用指南
中国新生儿营养支持临床应用指南
神经系统疾病营养支持适应证共识、神经系统疾病肠内营养支持操作规范共识
恶性肿瘤患者的营养治疗专家共识
肠屏障功能障碍临床诊治建议
外科患者胶体治疗临床应用专家指导意见
美国国家癌症综合网络(NCCN)临床实践指南(国际版)
美国国家癌症综合网络(NCCN)临床实践指南(中国版)
美国肠外肠内营养学会(ASPEN)临床指南
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