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对危重患者强化胰岛素治疗的重新评价和认识


中国医科大学附属第一医院 李旭、马晓春

  危重患者(无论既往有无糖尿病)由于应激状态的存在,血糖稳态失调,从而导致高血糖的发生。以往认为应激高血糖是机体对危重病的生理反应,然而2001年Van den Berghe等的研究结果却推翻了这种理念,得出的结论是强化胰岛素治疗可使外科重症监护病房(ICU)患者病死率下降4%,因而提出了强化胰岛素治疗的概念。强化胰岛素治疗是指静脉应用胰岛素控制血糖在正常范围,这一概念的提出引起了医学界的很大反响,陆续有一系列临床和动物研究验证其研究结果并探讨其内在机制。由于研究结果的不同,引发了较多争议,一些问题需重新认识和思索。

  1 危重患者强化胰岛素治疗的证据

  2001年Van den Berghe等对外科ICU患者进行了大样本随机对照研究,将入选的1548例患者分成两组,其中常规治疗组血糖超过11.93mmol/L时静脉应用胰岛素,维持血糖在9.99~11.10mmol/L;强化胰岛素治疗组血糖超过6.10mmol/L时静脉应用胰岛素,维持血糖在4.44~6.10mmol/L。研究结果表明控制血糖可使ICU患者病死率相对下降42%(对照组8.0%,强化治疗组4.6%,P<0.05),住院病死率相对下降34%(对照组10.9%,强化治疗组7.2%,P=0.01)。除了降低病死率外,强化胰岛素治疗还减少了危重患者相关并发症的发生,如血源性感染发生率下降46%,急性肾功能衰竭需要透析或血液滤过的比例下降41%,输红细胞比例减少50%,危重患者多发神经病发生率减少44%,且机械通气时间和住ICU时间亦缩短。这项研究结果的发表使人们对ICU患者血糖控制有了新的认识。

  2006年Van den Berghe等进行了第2个血糖控制方面的大样本随机对照研究,共入选1200例内科ICU患者。与2001年研究的试验设计相同,结果接受强化胰岛素治疗后总体病死率没有下降(对照组40.0%,强化治疗组37.3%,P=0.33),住ICU至少3d患者的住院病死率从52.5%下降至43.0%(P=0.009);总体发病率明显下降,急性肾损伤减少,机械通气时间、住ICU时间及住院时间均明显缩短,高胆红素血症发生率减少。住ICU至少3d患者发病率下降更明显。但是两组菌血症的发生及抗生素应用时间无差异。住ICU 7d以上患者,强化胰岛素治疗减少了多发神经病或肌病的发生。

  2006年Van den Berghe等对前期两项研究进行综合分析,结果强化胰岛素治疗使住院病死率从23.6%下降至20.4%(P=0.04),住ICU 3d以上患者住院病死率从37.9%降至30.1%(P=0.002),短期住院的患者无下降(对照组8.9%,强化治疗组10.4%,P=0.40)。住ICU病死率、急性肾损伤的发生率、危重患者多发神经病的比例均明显下降,但住ICU少于3d的患者两组发病率和病死率均相似。

  继Van den Berghe等的研究之后,又有一系列研究验证了其结果,然而只有少数能够得出一致的结论。对普外科ICU患者进行小样本(61例)随机对照试验研究,强化胰岛素治疗组血糖控制在4.44~6.66mmol/L,结果降低了院内感染的发生率,但低血糖的发生率却增加(32.0%比7.4%)。Krinsley对1600例患者进行前瞻性研究,应用胰岛素控制血糖低于7.77mmol/L,与回顾性数据(仅当血糖高于11.10mmol/L时开始治疗)进行比较,前瞻性治疗组平均血糖水平低,住院病死率降低(14.8%比20.9%),住ICU时间缩短,输红细胞量减少,两组低血糖发生率相似(0.34%比0.35%)。Bilotta等对78例蛛网膜下腔出血的神经外科ICU患者研究发现,血糖控制组感染率明显下降(27%比42%),但在血管痉挛发生率、病死率、6个月后神经系统预后等方面均无差异。

  2 危重患者强化胰岛素治疗的多中心研究

  为进一步验证强化胰岛素治疗的效应,开展了几项大规模前瞻性随机对照试验研究,包括德国的VISEP研究(The Efficacy of Volume Substitution and Insulin Therapy in Severe Sepsis)、澳大利亚的NICE-SUGAR研究(Normo-glycemia in Intensive Care Evaluation and Survival Using Glucose Algorithm Regulation)、欧洲的Glucontrol研究。

  VISEP研究是在18个医疗中心开展,评价发生严重感染和感染性休克患者复苏时液体种类的选择及强化胰岛素治疗的效应和安全性,最终判断的指标是病死率和器官功能障碍的程度。强化胰岛素治疗组低血糖的发生率很高(12.1%比2.1%,P<0.001),导致该试验提前终止,入选488例患者,结果强化胰岛素治疗组和对照组28d病死率分别为24.7%和26.0%(P=0.74),90d病死率分别为39.7%和35.4%(P=0.31);两组平均序贯器官衰竭估计(SOFA)评分和亚组的SOFA评分无差异,其他指标如急性肾功能衰竭发生率、需要肾替代治疗的患者比例、升压药的使用、不需要机械通气的时间也无下降。

  Glucontrol研究在21个医疗中心开展,计划纳入3500例内外科ICU患者,比较强化胰岛素治疗(血糖4.44~6.10mmol/L)与常规治疗(血糖7.77~9.99mmol/L)对患者存活率的影响。次要的预后评价指标为住院病死率和28d病死率、住ICU时间和住院时间、不需要生命支持的住ICU时间、低血糖发生次数及临床体征、感染和器官衰竭的发生率、输入红细胞悬液的数量。但由于安全性因素(低血糖发生比率高)和临床实施未能完全遵循试验方案而被迫提前终止。共入选1100余例患者,两组病死率无明显差异(强化治疗组17.2%,对照组15.3%),其他重要结果亦无差异,但强化胰岛素治疗组低血糖发生率高(8.7%比2.7%),且病死率增加。

  NICE-SUGAR研究在42个医疗中心开展,预测住ICU时间大于3d的成年患者入选,随机分成强化血糖控制组(血糖4.50~5.99mmol/L)与常规治疗组(血糖≤9.99mmol/L)。常规治疗组当血糖>9.99mmol/L时静脉应用胰岛素,维持血糖≤9.99mmol/L,当<7.99mmol/L时逐渐减少胰岛素用量并停用。主要评价两组患者90d病死率的差异。共入选6104例患者,强化血糖控制组3054例,常规治疗组3050例,在试验开始前最终决定不参与既定试验研究的患者数两组分别为38例和36例,90d时失访患者数分别为6例和2例,90d结果分析时患者数分别为301。例和3012例。强化血糖控制组和常规治疗组28d病死率为22.3%和20.8%(P=0.17),90d病死率为27.5%和24.9%(P=0.02)。两组患者住ICU时间和住院时间无差异,其他指标如机械通气比例、需要肾替代治疗比例、红细胞输入等也无差异。但强化血糖控制组发生严重低血糖的比例明显增高(6.8%比0.5%,P<0.001)。从而得出结论:强化血糖控制可增加ICU患者的病死率,控制血糖水平≤9.99mmol/L与4.50~5.99mmol/L相比病死率下降。

  3 争论

  3.1 强化胰岛素控制血糖的益处广泛适用还是仅适于某一类患者?

  各项研究结果不一致导致对强化胰岛素治疗效益的争论。其中一个争论即是哪一类患者可能会获益于血糖控制。Van den Berghe等的两项研究存在明显差异:外科患者研究结果病死率相对下降42%,而内科患者病死率没有明显下降。而且无论内科还是外科,危重糖尿病患者不会受益于血糖控制。

  3.2 强化胰岛素治疗何时开始?

  Van den Berghe等的两项研究结果均表明,住ICU时间长的患者接受强化胰岛素治疗后会带来更大效益。尤其2006年对内科ICU患者的研究发现,住院时间至少3d且接受强化胰岛素治疗后病死率及发病率均明显下降;而住院时间少于3d的患者强化胰岛素治疗组及对照组病死率分别为26.8%(56/209)和18.8%(42/224)。从而产生争论:强化胰岛素治疗对短期住院和长期住院患者的效应和安全性有无不同?但是很难在患者入ICU时即判断出其住ICU时间。在2006年后续分析时发现以上结果很可能是选择性偏倚造成,因为入选1200例患者中有65例入ICU 72h内无法继续监护,其中36例短期住院(强化治疗组26例,对照组10例),通过校正此因素后,强化治疗组病死率16.9%,对照组15.4%(P=0.7),两组患者预后无差异。NICE-SUGAR研究入选预测住ICU超过3d的患者,但最终指出此为其局限之一。另外,几项体内和体外研究表明短期高血糖对心肌细胞和神经元有保护作用,但是否短期高血糖确实具有保护作用,或者短期内也要控制血糖仍没有定论。

  3.3 合适的血糖控制目标是什么?

  一项回顾性分析及一项对动物模型的研究表明,强化胰岛素治疗时是血糖控制而并非胰岛素的直接效应改善了预后。在外科危重患者,死亡风险和高血糖程度呈线性相关。Van den Berghe等的研究表明,与常规治疗将血糖控制在9.99~11.10mmol/L比较,强化胰岛素治疗控制血糖在4.44~6.10mmol/L,强化治疗组可改善预后。但近期研究结果提出质疑。因此,需多项大样本前瞻性研究进一步探讨血糖控制的合适目标。NICE-SUGAR研究和Glucontrol研究对比了应用胰岛素控制血糖在4.44~6.10mmol/L和7.77~9.99mmol/L的差异,其中Glucontrol研究被迫提前终止,入选1100余例患者,在强化治疗组低血糖的发生和至少发生1次严重低血糖事件导致的病死率均明显增高;两组预后指标中的重要结果则无明显差异,血糖控制在7.77~9.99mmol/L较4.44~6.10mmol/L安全。NICE-SUGAR的研究结果证实,血糖控制在4.50~5.99mmol/L时严重低血糖发生率明显增高,血糖≤9.99mmol/L时可降低ICU患者病死率,因此,临床医师已经把该范围作为危重患者血糖控制目标。

  3.4 关键因素是血糖浓度的绝对值还是其变化幅度?

  Egi等的研究提出了这个问题,在对7049例危重患者的资料进行回顾性分析后发现,存活者血糖变化幅度明显低于死亡者,而且统计学分析结果提示血糖变化幅度与存活率密切相关。对于糖尿病患者,血糖水平的变化幅度要比绝对血糖值更能预测ICU病死率。在以往对危重患者进行的研究中,并没有分析血糖变化幅度对患者的影响。在Glucontrol研究中,两个治疗组血糖波动范围基本一致。

  3.5 低血糖的危害?

  危重患者应用强化胰岛素治疗主要问题是低血糖的发生,因为此类患者低血糖的症状不易早期发现,而且严重低血糖或低血糖时间长会导致患者抽搐、昏迷、不可逆脑损害和心搏骤停。

  在Van den Berghe等的研究中,应用强化胰岛素治疗后,外科ICU患者低血糖发生率由0.8%增至5.1%,而内科ICU患者由3.1%增至18.7%。脓毒症患者发生低血糖的风险更高,总体发生率为11.4%(常规治疗组3.0%,强化治疗组20.0%);非脓毒症患者总体发生率为3.9%(常规治疗组1.0%,强化治疗组7.0%)。由于低血糖的发生率高,导致两项大样本多中心前瞻性强化胰岛素试验研究提前中断,即德国的VISEP研究和欧洲的Glucontrol研究。Glucontrol研究中发生至少1次低血糖的比例在强化治疗组为8.7%,而对照组为2.7%,最重要的是发生低血糖事件患者的病死率明显增加(虽然在入选时两组患者病情严重程度评分无差异)。NICE-SUGAR研究中严重低血糖发生率亦明显增高(常规治疗组0.5%,强化治疗组6.8%)。临床上低血糖的发生除了强化胰岛素治疗外,肝、肾上腺或肾功能衰竭也是不可忽视的因素。近年来,Vriesendorp等的研究指出,女性、既往存在糖尿病、脓毒症、连续性静-静脉血液滤过治疗(尤其应用碳酸氢盐置换液者)、营养供给减少但未相应减少胰岛素用量及胰岛素应用本身均是引起低血糖的独立危险因素。实际上即使无症状低血糖也能减弱交感肾上腺系统的生理反应,因此导致患者处于反复发生低血糖的恶性循环,这种内分泌紊乱可能会增加强化胰岛素治疗的危害,但ICU患者是否如此需进一步验证。较一致的意见是血糖控制会增加低血糖的发生,疾病越严重低血糖越常见(尤其是脓毒症患者),且低血糖可增加死亡风险。

  3.6 如何采血监测血糖?

  采血部位也是很重要的方面。在ICU中,通过指尖采血测得的毛细血管血糖值比域通过皮下部位采组织液测得的血糖值并不可靠,而只能应用动脉和静脉血。尤其对病情不稳定的患者推荐应用动脉血测定;病情稳定、组织血液灌注良好的患者可以采毛细血管血代替动脉血,但需应用经校正的血糖仪;在病情不稳定时不能代替动脉血糖,而且在血糖较低时其读数并不可靠。

  3.7 实施强化胰岛素治疗的需求?

  可能在这些大样本多中心研究结果发表之前,有些ICU已经改变了控制血糖的目标值。目前可获得的数据表明,临床需要严格监测血糖并静脉应用胰岛素控制,但要使医源性副作用降低到最小。实际上,在常规运行的ICU中严格控制血糖并不容易完成,需要团队中有一位有说服力的领导者监督并指导临床实施,需要完整、合理的方案,并且有经过充分培训的护士队伍,因为是她们直接调整胰岛素的输入。为验证强化胰岛素治疗使病死率下降3%~4%至少需要样本量达5000~6000例。目前惟一有足够统计学说服力的试验是对内/外科混合人群的研究——NICE-SUGAR多中心试验。此研究结果的发表使目前存在的问题初步得到解决,但仍有待于在长期的临床实践中进一步验证。

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