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非小细胞肺癌2009:大事件及其影响


广东省肺癌研究所、广东省人民医院、广东省医学科学院 吴一龙

  肺癌的治疗,正处在一个变革的时代。

  ●中国的贡献非常明显。在培美曲塞维持治疗和IPASS研究中,中国临床肿瘤专家进入作者行列,而且排位非常靠前,尤其在IPASS研究中还成为主要作者。在新的肺癌国际分期中,中国贡献了2000余例病例进入分期分析系统。

  ●基于标志物的治疗策略已经凸显。培美曲塞维持治疗的研究是基于组织学类型,IPASS研究是基于表皮生长因子受体(EGFR)基因突变,EML4-ALK也成为新的预测标志物,这些都提示,非选择性治疗的时代已逐渐远去,选择合适的患者进行合适的个体化治疗的时代已逐渐来临。

  ●成本效益的原则正在成为新时代肺癌治疗策略制定的重要风向标。肺癌的治疗,正处在一个变革的时代。

  又到一年盘点时。盘点2009,蓦然回首,才发现这非小细胞肺癌(NSCLC)的临床研究,一年来真有点柳暗花明、星光灿烂的感觉。

ASCO评选的大事件

  培美曲塞维持治疗的意义在于,其确立了晚期NSCLC一种新的治疗模式。

  IPASS的研究结果,完全改写了晚期NSCLC的治疗策略。

  对于一种4%的小概率基因事件,为何会被列为肺癌年度大事件?


  今年美国临床肿瘤学会(ASCO)的年度报告,以是否有重大创新,是否能改变临床实践为标准,评出了肺癌领域的三项临床研究作为年度事件。

  培美曲塞维持治疗

  该项由美国学者贝拉尼(Belani)牵头的多中心、大规模Ⅲ期随机对照研究的结果显示,晚期NSCLC患者化疗获益后,使用培美曲塞维持治疗,可使非鳞癌患者的死亡危险降低30%(HR=0.70,P=0.002),肺腺癌患者中位无进展生存(PFS)期达4.7个月,中位总生存(OS)期达16.8个月。基于此研究结果,欧盟和美国均批准培美曲塞用于晚期NSCLC维持治疗。

  尽管目前对维持治疗的作用仍有争议,特别是跟二线治疗比较时,孰优孰劣尚无真正结论,但在经选择的肺腺癌患者中,这种模式对OS的提高非常明显。培美曲赛作为毒性较小且能长期应用的化疗药物,无疑在NSCLC维持治疗中具有独特的作用。

  吉非替尼一线治疗

  香港学者莫(Mok)进行的IPASS研究,纳入非吸烟或轻度吸烟的晚期肺腺癌患者,比较吉非替尼单药或卡铂+紫杉醇双药作为一线治疗的疗效差异。结果表明,与卡铂+紫杉醇化疗相比,在伴有EGFR突变的患者中,吉非替尼使其死亡危险降低52%(P<0.001),有效率为71.2%;而对于EGFR没有突变的患者,吉非替尼治疗则增加了死亡风险(HR=2.85,P<0.001),有效率仅为1.1%。

  尽管在IPASS研究中,EGFR突变只是一项探索性分析,但意义却非同小可,提供了可根据基因突变筛选患者,再行有效合适治疗的可行性。

  随后,日本的两项研究均确证了IPASS的发现:对于伴有EGFR突变的晚期NSCLC患者,与紫杉醇+卡铂或多西他赛+顺铂相比,吉非替尼使死亡危险分别降低64%(P<0.001)和51%(P<0.0001)。

  刚刚卸任的ASCO主席席尔斯基(Schilsky)认为,根据IPASS的结果,应把NSCLC患者分成伴或不伴EGFR突变两大类,分别制定特定的治疗策略。欧洲药品管理局(EMEA)于2009年7月直接批准将吉非替尼用于伴EGFR突变晚期NSCLC的各线治疗,ASCO更新的2009晚期NSCLC治疗指南,也将吉非替尼列为伴有EGFR突变患者的一线治疗选择。

  EML4-ALK融合基因预测疗效

  EML4-ALK融合基因突变在肺腺癌中约占4%。最新统计数据显示,全球每年约有130万肺癌新发病例,且发病率还在上升,如此庞大的基数使得这4%的绝对值不容小觑。

  在夸克(Kwak)进行的一项Ⅰ期临床试验中,化合物PF-02341066在19例晚期患者中达到53%的有效率,疾病控制率达到79%。除转氨酶升高和便秘外,几乎未见其他2级以上副作用。基于如此良好的疗效和安全性,美国FDA批准该药跨过Ⅱ期临床试验,直接进入Ⅲ期。

  更为重要的是,该药物有明确的作用靶点(既有明确的靶人群,又有明确的作用机制)——这种有的放矢的治疗模式一旦获得成功,无疑是所有临床学家梦寐以求的最高境界,也是医疗资源能合理分配的最好原则。

个人关注的其他大事件

  基于新分期进行治疗可能会使预后更佳,故须尽快在我国推行新分期系统。

  如果有朝一日证实,立体照射和手术治疗ⅠA期肺癌效果相当……

  与开胸术相比,VATS显著降低早期NSCLC的远处转移率和5年死亡率。

  与传统放疗30%~50%的局部控制率相比,短程大分割立体照射的疗效远远优于前者。

  药物的临床使用,必须考虑成本效益原则。


  除ASCO盘点的这3项年度大事件外,2009年的肺癌临床领域,还发生了几件影响深远的大事件,值得我们关注。

  新的肺癌国际分期

  国际肺癌研究学会(IASLC)汇集全球10余万例肺癌病例数据,精炼而成新的肺癌国际分期,进一步细化了原发肿瘤的分组,并对T、N、M进行了新的组合。其结果是:Ⅰ期范围缩窄,原发肿瘤>5cm者归于Ⅱ期以上,这样就减少了辅助化疗与否的争议,无形中,增加了须行辅助化疗的病例;部分侵犯重要器官(T4)而又无纵隔淋巴结转移的病例划归为ⅢA期;原属于T4或M1的卫星结节降级为T3或T4,使可能手术治疗的病例数增多了。

  上述新分期的直接结果是:对于部分病例,根据新分期制定的治疗策略将完全不同于应用旧分期时的策略,而且可能会给这部分患者带来更好的预后。

  早期NSCLC的治疗

  VATS地位进一步明确:随着澳大利亚学者严(Yan)荟萃分析结果的公布,胸腔镜下肺叶切除术在早期NSCLC治疗中的地位被进一步明确。该研究显示,在术后漏气、心律失常、肺炎、手术死亡率和局部复发率方面,电视辅助胸腔镜手术(VATS)和开胸术并无差异,但VATS显著降低了远处转移率和5年死亡率。

  尽管该荟萃分析所依据的原始研究并非都是随机对照研究,但其结果显示VATS技术趋于成熟。如何保证传统胸外科医生熟练掌握腔镜外科技术,是目前普及该技术所必须解决的重要问题。

  放射治疗似冲击手术地位:在2009年第51届美国放射治疗及肿瘤学会(ASTRO)年会上,美国学者蒂默曼(Timmerman)报告了RTOG 0236研究结果。55例肿瘤<5cm且不适于手术治疗的早期患者接受立体定向放射治疗(20Gy/次×3次,1.5~2周完成)后,3年局部控制率达98%,10例患者死于远处转移。在ASTRO的新闻发布会上,来自宾州大学医学院的哈恩(Hahn)认为,从伦理学角度看,这样的治疗模式无须行Ⅲ期临床试验确认。Timmerman更认为,这是50年来肺癌放射治疗临床实践真正有意义的改变。

  实际上,RTOG 0236研究对临床实践更为深远的影响在于其可能会对早期肺癌手术治疗模式带来冲击。如果有一天,临床试验证实立体照射和手术治疗ⅠA期肺癌的效果相当,那患者还会选择外科手术吗?对胸外科医生而言,这绝非危言耸听,因为这样的临床试验已在北美展开。

  第3只眼看肺癌

  有一件可能不太引起人们注意的事情,即西妥昔单抗治疗晚期NSCLC的适应证未获欧盟批准。

  2009年11月22日,欧洲药品管理局(EMEA)人用药物委员会(CHMP)再次否决了西妥昔单抗用于晚期NSCLC的适应证申请。这一决定多少有点出乎意料,因为FLEX临床试验(化疗+西妥昔单抗和化疗在晚期NSCLC一线治疗中的头对头比较)的结果已得到公认,并被列为2008年肺癌年度大事件。科学上成立的事情居然在临床上得不到应用,主要原因在成本效益上。这一事件所释放的信号非常强烈,其政策性导向也非常明显,药物的临床使用,必须考虑成本效益原则。

治疗指南
临床诊疗指南肠外肠内营养学分册
中国儿科肠内肠外营养支持临床应用指南
中国新生儿营养支持临床应用指南
神经系统疾病营养支持适应证共识、神经系统疾病肠内营养支持操作规范共识
恶性肿瘤患者的营养治疗专家共识
肠屏障功能障碍临床诊治建议
外科患者胶体治疗临床应用专家指导意见
美国国家癌症综合网络(NCCN)临床实践指南(国际版)
美国国家癌症综合网络(NCCN)临床实践指南(中国版)
美国肠外肠内营养学会(ASPEN)临床指南
欧洲肠外肠内营养学会(ESPEN)指南
欧洲肠外肠内营养学会肠内营养指南
美国东部创伤外科学会创伤患者营养支持实践治疗指南
美国感染病学会(IDSA)实践指南
美国长期护理机构居住者发热及感染评估指南
中国抗菌药物临床应用指导原则
儿童社区获得性肺炎管理指南(试行)概要
美国国家癌症综合网络(NCCN)《非小细胞肺癌临床实践指南》
2011年美国国家癌症综合网络(NCCN)老年肿瘤指南详解
2012V1版美国国家癌症综合网络(NCCN)结肠癌指南更新解读
2011年《美国国家癌症综合网络(NCCN)胰腺癌临床实践指南》(中国版)解读
欧洲《恶性胸膜间皮瘤诊疗指南》
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