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青霉素类药物即刻型过敏反应再认识


首都医科大学附属宣武医院 朱大勋

  随着科学技术的迅猛发展,新型抗生素层出不穷。青霉素这个开创了抗生素时代里程碑的药物,是在医学发展的历史中渐被尘封?还是在细菌耐药异常严重,医疗费用不断上涨的今天,依然为人类健康“默默奉献”?或许有人说,医生都知道青霉素物美价廉,不是医生不愿意用,而是由于青霉素引起的即刻型过敏反应缺陷限制了对它的使用。其实,在各种新型抗生素不断涌现的今天,青霉素类药物本身及预报其过敏反应的试剂也在不断改进。人们对青霉素类药物过敏反应的认识亦需要与时俱进。

  为此,本报将分两期刊登首都医科大学附属宣武医院朱大勋教授有关预报青霉素类药物即刻型过敏反应研究进展的文章。


  青霉素类是一组具有相同的核结构(乙内酰胺和噻唑烷环)和不同侧链的重要抗生素。青霉素G(PG)是从青霉素培养液中提取;青霉素V(PV)是在青霉素菌培养时加入侧链;青霉素类的其他药物为半合成制造(人为修饰侧链)。由于侧链结构不同,青霉素类药物的命名、抗菌谱和特性呈现多样化。

  在青霉素的即刻型过敏反应(以下简称“Ι型过敏”)中,乙内酰胺、噻唑烷环和侧链均有可能提供抗原决定簇,从而诱导机体的免疫系统产生相应的特异性IgE抗体(sIgE)。因此,分析和识别诱导患者产生sIgE相应的药物组份,是研究和制备预报该类药物过敏反应皮试试剂的基础。

一、预报青霉素类过敏反应试剂的研究历程

  第1代皮试试剂

  1941年,PG被用于临床治疗,良好的疗效和几乎可以忽略的毒性,使它一直被列为一线抗生素。但PG存在的问题是Ⅰ型过敏发生率高(约4%),其中每10万例中可有1~2例为过敏性休克。上世纪50年代,临床采用PG 50U作皮试,以预报个体敏感状态,阳性率为50%。这是第1代皮试试剂。由于假阳性反应过高(在非选择性人群中约30%),特异性低,于是产生了“滚雪球效应”——越来越多的对PG并不敏感的患者,由于皮试曾经呈假阳性,使得医师无法处方青霉素类药物。为此,世界卫生组织(WHO)提出深入研究预报PGⅠ型过敏皮试试剂。

  第2代皮试试剂

  上世纪60年代初,瑞士德韦克(de Weck)和美国莱文(Levine)证实青霉噻(BPO)是引起PGⅠ型过敏的重要抗原抗定簇,由乙内酰胺裂解后与蛋白质氨基酸结合而成。于是研究者合成了一种多价皮试试剂——青霉噻唑酰-多赖氨酸(PLL)。该试剂对PG即刻过敏者敏感性达90%,特异性达95%以上。后来,有研究者证实,青霉烯酸盐和PG的其他少量不稳定水解产物,在非常有限的PG敏感患者中可诱导出阳性反应,于是将其命名为次要抗原决定簇混合物(MDM)——主要反映侧链降解产物。经大规模临床试验证明,PLL和MDM联合用于皮试,基本上可排除PG的Ⅰ型过敏。上世纪70年代初,PLL和MDM作为第2代PG皮试试剂正式上市。该试剂预报PG的Ⅰ型过敏正确率高达97.6%,解决了PG使用的安全性问题,被发达国家广泛采用。

  上世纪50年代,PV和众多半合成青霉素陆续问世。青霉素类药物使用格局发生变化。至80年代中后期,阿莫西林(AX)在西班牙、美国和法国被广泛使用,乃至滥用。第2代PG皮试试剂的非针对性使用,导致预报结果发生严重扭曲。AX也成为被最频繁报告的、引发青霉素类Ⅰ型过敏的药物。

  第3代皮试试剂

  1990年,笔者在瑞士和布兰克(Blanca)在西班牙分别从青霉素类Ⅰ型过敏患者的血清中识别出3个抗原决定簇:①侧链;②通过乙内酰胺第7位碳原子结合到蛋白质氨基部分,命名为新抗原决定簇(PLL的一个部分);③噻唑烷环(PLL的另一部分)。其中PG和新抗原决定簇,AX、氨苄青霉素(AMP)和侧链,PV和噻唑烷环之间存在高度相关性(见图)。


  2005年,西班牙迪亚特(Diater)宣布第3代皮试试剂上市。该试剂由PLL和MDM(在第2代MDM基础上加入青霉噻唑盐),以及在此基础上根据临床需要再增加独立的、除PG以外的青霉素类药物进行皮试,如AX、AMP和其他青霉素类药物。2003年欧洲Ⅰ型过敏和临床免疫学会和药物Ⅰ型过敏欧洲网络平台推荐的使用剂量见表。


  MDM成分的增加有利于提高对3个抗原决定簇产生sIgE的敏感性。第3代试剂对预报个体对PGⅠ型过敏的正确率仍保持97%~98%;单用AX皮试为63%~65%,加上第3代皮试MDM,阳性率升至70%。约10%的AX敏感患者(MDM和AX呈阴性)可通过既往有1~2次以上明显因果关系过敏史作为诊断依据,其余要依靠口服激发试验。第3代皮试试剂于2005年获WHO认可和支持。目前在发达国家已广泛使用。

二、青霉素类药物的激发试验及控制性再暴露试验

  AX激发试验的剂量

  美国使用的剂量是1次性口服AX 250mg观察1小时。欧洲采用控制性再暴露试验,即AX剂量从5mg、50mg、100mg、250mg、500mg,间隔时间为30分钟,有轻度反应立即停止。在西班牙,注射用药的激发剂量从1/1000治疗量开始,然后是1/10治疗量。在法国,从1/10000开始(相当于其他半合成青霉素类的皮试剂量),逐步谨慎增加至1/10治疗量。执行上述试验的间隔时间至少为4周,约为5倍的半衰期。

  试验的反指针

  妊娠妇女,同时存在急性感染和未控制哮喘,而增加风险性,以往该药引起过严重的Ⅳ型过敏反应。

  停用可能影响试验结果的药物

  抗组胺药需停用5天;抗抑郁药如丙米嗪等需停用5天;长效糖皮质激素需停用3周,短效大剂量(>50mg)需停1周、短效小剂量(<50mg)需停3天;β受体阻滞剂或血管紧张素转酶抑制剂需停用1天。

  需要提醒的是,即使上述试验目前作为“金标准”,但1次阴性结果并不保证个体将来能耐受青霉素类药物,1个阳性结果也不意味着患者对其终生敏感。

三、青霉素类药物即刻型过敏反应的临床表现

  青霉素类药物的即刻型过敏反应(以下简称“Ⅰ型过敏”),在临床上可见荨麻疹、过敏症、过敏性休克等(见表1)。临床观察提示,荨麻疹更多出现在对青霉噻唑酰-多赖氨酸(PLL)呈阳性的患者中;过敏症主要见于对MDM阳性的患者。有研究显示,一组(22例)有Ⅰ型过敏史的患者中,荨麻疹组13例中PLL阳性占12例,过敏症组9例中MDM阳性8例。


  阿莫西林(AX)即刻型过敏反应倾向于过敏症,症状体征较荨麻疹重。由于是口服制剂,因此症状在1小时内呈现,这对过敏性休克患者的抢救极为不利。

四、青霉素类药物Ⅰ型过敏的分类

  青霉素类药物的Ⅰ型过敏可分为选择性反应和非选择性反应(交叉反应)。

  选择性反应,即患者通过皮肤试验和(或)阳性药物激发试验,可确诊过敏反应仅针对1个青霉素家族成员,且能很好耐受青霉素G(PG)。识别选择性反应者好处是,在许多情况下,如囊性肺纤维化、骨髓移殖、特殊微生物引起的严重感染、梅毒和艾滋病等,如果是选择性反应的患者,并不排除使用青霉素家族的其他药物。例如,对AX有选择性反应,即皮试PLL和MDM呈阴性,仅对AX和(或)氨苄青霉素(AMP)呈阳性,但仍可使用PG、青霉素V(PV)和氯唑西林钠。

  非选择性反应,即PLL、MDM、AX和(或)AMP及其他半合成青霉素的皮试如氯唑西林、metacillin皮试均呈阳性。患者应避免使用所有青霉素类药物。

  青霉素类药物出现交叉反应,与其3个抗原决定簇有关(见表2)。氯唑西林钠、metapicillin和AX、AMP、PG、PV的交叉反应特性,表现为可引起PLL皮试呈阳性。


  青霉素类药物出现选择性反应和交叉反应,及其多相性的根本原因,在于机体免疫系统的活跃程度和识别机能,存在一定程度的个体差异,即识别不同结构和数量的抗原决定簇,从而产生相应的sIgE。此外,交叉反应的另一种解释是涉及分子不纯,但交叉反应的作用似乎超过交叉污染。交叉反应主要发生在sIgE介导的过敏反应,而在细胞介导的过敏反应中罕见。

五、青霉素类药物Ⅰ型过敏的自然演变和再敏感

  Ⅰ型过敏不会永久存在。自然进程是血清中sIgE抗体水平先下降,随后皮试呈阴性,不同病例之间结果的差距并不一致。有研究提示,sIgE可能消失较快,而皮试阳性持续时间较长。从阳性到阴性的改变,与机体免疫系统的识别特性和免疫系统功能的自然衰退有关。

  PG的自然演变较AX慢。笔者观察的一组对PG出现Ⅰ型过敏的患者中,平均10年后皮试PLL和MDM的转阴率仅为12.6%。皮试转阴的患者能耐受PG,其中年长者占多数。另一份前瞻性研究的资料显示,对AX有Ⅰ型过敏者,选择性反应者的敏感性下降较快,5年内AX皮试全部转为阴性;交叉反应者(AX、PLL/MDM,或二者)在第5年时50%仍保持阳性。但该资料中皮试转阴患者未接受激发试验,因此不表示患者能耐受药物。

  关于再敏感,2项研究报告提示,人群对青霉素类药物的再敏感率为1%~16%。一项研究的受试者在较长期应用药物的同时,间断重复接受皮试,有2.5%的再敏感出现在重复皮试过程中。在一项前瞻性研究中,研究者对一组有AX选择性反应者随访2~4年,其间受试者周期性暴露于PG和PV,另一阳性对照组则不自觉地暴露于PG和PV。二组受试者对AX的sIgE下降并无区别,是否暴露于PG或PV对sIgE水平的维持亦无影响。这表示选择性反应者不会变成交叉反应者。另一方面,假如患者对AX皮肤敏感消退后,无意中接触AX,有可能对AX再敏感。(本文一见2010年1月28日A6,全文完)[9110701]

  ■编后

  我国是青霉素生产和原料出口大国。青霉素第2代皮试试剂曾是国家“七五”计划的重点项目。朱大勋教授1991年从瑞士回国,曾带回第2代皮试试剂原料,在国内独立制备了第2代试剂,并与欧洲试剂平行对照进行了Ⅲ期临床试验。皮试结果正确率达97.5%。1993年,该成果获北京市科技进步一等奖。但由于非技术性原因,该试剂未能进一步产业化。我国目前仍使用半个世纪前的PG50U预报个体对青霉素G(PG)的敏感性。由皮试导致的假阳性个体日积月累,可接受PG治疗的群体明显缩小。

  目前,国内正在深化医疗体制改革。根据政策要求,遴选的基本药物必须具有安全、有效、价廉的优势。在抗感染药物中PG是首选药。但在抗感染治疗中,物美价廉的青霉素却不受青睐,改进青霉素类药物Ⅰ型过敏的预报方法已迫在眉睫。

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