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“循证”时代,我们如何解读医学文献?
——从严重全身性感染治疗指南谈起


中国医学科学院北京协和医院 杜斌

  毫无疑问,严重全身性感染治疗指南(surviving sepsis campaign guideline)是近年来危重病医学领域的热点话题之一。

  该指南依据循证医学原则,总结了过去10年间严重全身性感染相关领域的多项临床研究结果,就多项治疗措施予以推荐,如早期目标指导治疗(EGDT)、强化胰岛素治疗、肺保护性通气策略、应激剂量糖皮质激素治疗感染性休克、活化蛋白C、肾脏替代治疗的剂量及每日中断镇静等。

  然而,回顾上述治疗措施的相关临床试验发现,不加选择地盲目依从试验结果往往导致临床工作无所适从,其原因在于指南中推荐的措施均未经过两项独立的前瞻随机对照临床试验证实(见下表)。

“互相矛盾”的临床研究结果

推荐意见支持观点反对观点
强化胰岛素治疗2001年
降低外科危重病患者病死率
2008年
VISEP:因显著增高严重全身性感染患者低血糖风险,被提前终止
2009年
NICE-SUGAR:增加危重病患者病死率
应激剂量糖皮质激素2002年
显著降低感染性休克患者病死率
2008年
CORTICUS:不降低感染性休克患者病死率
高容量血液滤过2000年
高容量血液滤过(35ml/kg/h)降低急性肾功能衰竭患者病死率
2001年
每日透析降低急性肾功能衰竭患者病死率
2008年
ATN:强化肾脏替代治疗(35ml/kg/h)不降低急性肾损伤病死率
RENAL:强化肾脏替代治疗(40ml/kg/h)不降低急性肾损伤患者病死率

  临床医师是否应相信和(或)遵从所有临床研究的结果?如何才能做到不为临床研究结果所左右?是我们无法回避的问题。

  临床医师需要了解临床流行病学和统计学知识。临床试验结果可能受各种因素影响。如果不了解这些因素,就会影响我们对试验结果的解读。

  对于临床试验结果,医师应审慎分析而非盲从,从而避免循证原则(evidence-based)被证据偏倚(evidence-biased)所误导。

  下面我们就如何解读临床研究进行扼要讨论。

试验设计

  研究人群

  范登博格(van den Berghe)等的强化胰岛素治疗研究提示,对外科ICU患者,如果把血糖控制在110mg/dl以下(80~110mg/dl),较180~200mg/dl可显著降低患者的ICU病死率及住院病死率(7.2%对11%),同时各种并发症如血行性感染(4.2%对8%)、需要透析、需要输血、发生多发性神经病等的患者比例也显著降低。

  但是,该研究选择的人群是收住外科ICU、接受机械通气的患者,其中约60%为心脏外科手术患者,30%是其他手术患者,急性生理与慢性健康评分Ⅱ(APACHEⅡ)仅为9分。因此,该研究针对的人群多为高危外科手术后患者,而非严重全身性感染和(或)感染性休克患者。

  与此相反,得到阴性结果的VISEP研究以严重全身性感染或感染性休克患者为研究对象,其中40%为肺部感染,术后患者仅占50%,APACHEⅡ达20分。强化胰岛素治疗组与对照组患者28天死亡率分别为25%和26%。

  由此可见,上述两项研究的人群完全不同,支持强化胰岛素治疗的临床研究并非针对严重全身性感染患者。

  事实上,严重全身性感染治疗指南引用的很多研究均非针对严重全身性感染患者。例如,保护性通气策略研究入选急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者,每日中断镇静研究针对机械通气患者。

  因此,上述研究的结论并不能理所当然地被推广用于严重全身性感染患者。

  多中心与单中心

  严重全身性感染治疗指南中很多推荐意见依据单中心研究,如EGDT、强化胰岛素治疗、高容量血液滤过、每日中断镇静等。

  单中心研究的优点包括组织工作和数据收集简单、入选病例差异小、花费较低、容易得到一致结论,但结论可能无法得到外部证实(external validation)。

  例如,1999年德拉库洛维奇(Drakulovic)的一项单中心研究表明,如果患者采取45°半卧位,呼吸机相关性肺炎(VAP)患病率由32%下降到8%,但2006年范奈文霍温(van Neiwenhoven)的多中心研究并未证实上述结果。另外,2001年里韦尔斯(Rivers)的单中心研究发现,EGDT治疗组患者住院病死率显著下降(31%对47%)。但此后的多中心前瞻性临床观察表明,严重全身性感染即使未接受EGDT,其病死率与Rivers的EGDT治疗组并无差异。事实上,目前尚无多中心前瞻性平行对照研究证实EGDT的有效性。

  此外,很多单中心研究可能高估临床疗效。

  例如,van den Berghe的单中心研究显示,强化胰岛素治疗可使患者的病死率由8.0%降至4.6%,相对病死率下降超过40%。但是,随后的多中心研究NICE-SUGAR表明,强化胰岛素治疗组患者的病死率显著升高(27.5%对24.9%)。龙科(Ronco)等的单中心研究显示,高容量血液滤过使急性肾功能衰竭患者的病死率由57%下降至41%,相对病死率下降近30%。但随后的多中心研究如ATN和RENAL均未得出相同的结论。

  以上数据表明,对于单中心研究得到的结论,需要审慎判读。

  随机、对照与设盲

  关于随机与非随机研究的对比,研究表明,非随机临床试验显著高估治疗效果,其结果与随机临床试验结果的一致性最低仅为30%。

  关于设盲,2001年德弗罗(Devereaux)等研究表明,教科书或临床试验中对于“设盲”可能有多重定义。例如,“单盲”的定义超过7种,75%的教科书或临床试验认为“单盲”即对受试者设盲;“双盲”的定义超过12种,其中认为对受试者和医师设盲者占40%;“三盲”的定义也超过12种,认知度最高者仅为18%。

  对于未设盲的临床试验,需要警惕霍索恩(Hawthorne)效应。该效应指由于未能设盲,研究实施者知晓研究分组情况,从而有意或无意给予受试者过多照顾,导致试验结果受影响。例如,EGDT、高容量血液滤过、半卧位等研究均可能存在Hawthrone效应。

  关于对照组的设置,部分临床试验设置对照组时采用历史对照而非平行对照。相关研究表明,采用平行对照的临床试验仅有20%得到阳性结果,而采用历史对照则有80%的研究得到阳性结果。因此,采用历史对照更容易高估疗效。

结果解读

  方案及实施

  了解临床试验方案及其实施情况对试验结果的解读是至关重要的。

  例如,根据EGDT的试验方案,试验组中心静脉压(CVP)目标值为8~12mmHg,平均动脉压(MAP)目标值为65~90mmHg。但结果显示,对照组CVP和MAP分别为12mmHg和81mmHg,而EGDT组分别为14mmHg和95mmHg。可见与EGDT组相比,对照组CVP和MAP更接近目标值,患者病死率也更高。

  因此,有学者认为,EGDT研究并不能证实将CVP维持在8~12mmHg、MAP维持在65~90mmHg能显著降低严重全身性感染病死率。

  病例混杂

  在2002年安内恩(Annane)有关糖皮质激素治疗感染性休克的研究中,试验组用氢化可的松50mg q6h及氟氢可的松50μg qd,疗程7天,以28天病死率为主要终点。研究纳入299例患者,根据是否存在相对肾上腺皮质功能不全(RAI)分2组,其中229例(77%)存在RAI。结果显示,RAI患者应用糖皮质激素后病死率明显下降(53%对63%),非RAI患者病死率略有升高(61%对53%)。分析全部患者发现,糖皮质激素可降低病死率。其原因是77%的患者存在RAI,且糖皮质激素治疗RAI患者有效。那么,感染性休克患者中RAI比例是否可能不同?

  该研究估计样本量时假设感染性休克患者约40%存在RAI。研究表明,感染性休克患者中RAI比例差异极大(30%~70%)。因此如果纳入患者中RAI比例不同(如为研究预计的40%或为CORTICUS研究的47%),即便糖皮质激素对RAI患者疗效相同,仍无法得到激素治疗降低感染性休克病死率的结论。

  亚组分析

  约70%的临床试验进行亚组分析,其结果为部分研究者津津乐道。例如SAFE研究证实,使用4%白蛋白和生理盐水进行液体复苏,ICU患者生存率并无显著差异。但亚组分析提示,全身性感染患者使用白蛋白可降低病死率。应如何解读亚组分析结果呢?

  一项研究可能包括多个亚组分析。1982年发表的一项研究使用β受体阻滞剂普萘洛尔治疗急性心梗,包括146项亚组分析。亚组分析越多,得到假阳性结果的概率越高。统计学计算显示,若进行20项亚组分析,假阳性率可高达60%。可以想见,若亚组分析多达146项,几乎肯定可以得到统计学阳性结果。

  在上述前提下,亚组分析的阳性结果可能仅为偶然。例如,1988年发表的一项研究比较了阿司匹林和(或)链激酶治疗急性心梗的疗效。亚组分析显示,若患者星座为双子座或水瓶座,则阿司匹林疗效显著优于对照组。1997年发表的一项研究总结了50项临床试验,表明所有亚组分析的结果均未对此后10年的临床工作产生任何影响。

  亚组分析的主要目的是明确不同亚组间疗效是否有差异,而非证实某亚组中治疗组是否优于对照组。

  提前终止

  为符合伦理学原则,很多临床试验设定了提前终止标准。但对于因试验组疗效改善而提前终止的研究需要警惕。

  例如,在组织因子途径抑制物(TFPI)治疗感染性休克的临床试验中,中期分析表明,TFPI组与对照组病死率分别是29.1%和38.9%,P=0.006,几乎达到提前终止标准。但随着试验继续,两组患者病死率趋势恰恰相反,最终结果并无显著差异(P=0.88)。该研究提示,提前终止的研究可能得出错误结论。

  在严重全身性感染治疗指南中,强化胰岛素治疗及保护性通气等研究均提前终止。

  2005年发表的系统回顾表明,因试验组疗效改善而提前终止的研究可能高估临床疗效,低估不良反应。

  样本量

  Ronco的研究显示,连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)剂量达到35ml/kg/h可显著降低急性肾衰病死率。

  有学者指出,该研究还表明,CVVH剂量达到45ml/kg/h可显著降低全身性感染病死率。但该研究中全身性感染仅占各组患者的11%~14%(即15~20例),如此小样本量的研究难以得到令人信服的结论。

  与此相似,EGDT研究中治疗组130例患者中仅有18例应用多巴酚丁胺,因此难以确切反映多巴酚丁胺的疗效。

  统计学差异与临床意义

  尽管所有研究都根据P<0.05判断是否为阳性结果,但统计学意义与临床意义之间并无必然联系。

  2008年发表的一篇综述表明,在重症医学领域72项多中心随机对照研究中,仅10项显示治疗措施明显降低病死率,7项显示病死率增加,其余55项为阴性结果。作者认为可能需要其他替代指标而非病死率评估疗效。但医师需要理解替代指标与临床预后的联系。

  例如,2001年发表的一项重症胰腺炎动物试验对肾脏替代治疗清除炎性介质及降低病死率的作用进行了研究。结果表明,高容量血液滤过和(或)更换滤器虽然能明显提高试验动物的存活率,但其血浆肿瘤坏死因子(TNF)α水平却明显升高。该结果提示,炎症介质清除与临床预后并不一致。

  研究表明,非感染与感染患者降钙素原(PCT)水平存在显著差异(0.47对5.3ng/ml,P=0.001)。但两者PCT水平分布仍有相当程度重叠,因此若患者PCT为1.0ng/ml,医师仍无法据此鉴别是否存在感染。

  其他

  2003年,发表于《英国医学杂志》的一项系统回顾表明,有企业赞助的研究更容易得到有利于赞助者的结果(比值比[OR]=4.05,95%可信区间[CI]=2.98~5.51)。

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