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正确解读和应用随机对照试验提供的信息


成都市第二人民医院 张廷杰

  编者按:针对近年我国临床医学界看待及应用循证医学方面存在的问题,2009年上半年本刊编委会建议就如何正确看待及应用循证医学,提高临床实践水平展开讨论。本期张廷杰教授以“正确解读和应用随机对照试验提供的信息”为题阐述了其观点,指出“随机临床对照试验(RCT)的大量开展是临床医学的一大进步,促进了循证医学的发展,为临床医师提供了重要的参考信息;但RCT的结果,不仅受到设计正确、科学与否的影响,实施的质量更是结果科学性不可或缺的保证。RCT像其他研究一样,同样是良莠不齐,其名称并不能保证它本身质量与应用的正确,任何RCT都不可能涵盖临床面临的全部患者。循证医学并不是要求用某一RCT去指导整个临床患者的治疗,而是要求以患者为中心,根据患者确切问题、临床环境、意愿、批判评估地对一批RCT从优选用。这样,才能更好地在一线医师中发挥RCT的借鉴作用,避免市场经济的干扰,防止证据被劫持,以及当前某些过度治疗倾向,提高基层医师的临床水平。”

  在过去的20余年,医学临床实践发生了巨大变化,大规模随机临床对照试验(RCT)的发表及其相关的循证医学发展是最为突出的进步之一。以心血管疾病为例,迄1992年有关RCT的文章只有200余篇,到1998年就已达到2300余篇,RCT结果的发布已成为近年许多大型国际学术会议的重要内容与热点,这些RCT澄清了过去许多模糊或有争论的问题,提供了病理生理机制的重要线索,相对快速客观地评价了许多新老药物的效果,为费用-疗效分析与政策制定提供了依据,并为循证医学的实施提供了重要基础,消除了一些灰色地带,成为近年高血压、高血脂、心力衰竭(心衰)、介入治疗等大量新指南的依据。但是,许多医学工作者精心研究的成果,并未能发挥他们预期的效果,一方面,在成果与实践之间还存在很大差距,另一方面对RCT的不恰当的解读与应用,尤其在市场经济冲击下,有可能误导临床实践。Willenheimer指出:“科学是黄金,但只有在正确应用的前提下,证据才可能是实践的最好基础;然而,临床实践是基于不同层次的科学证据,一般并没有相应的证据可简单、直接地用于临床日常实践的决策”,因此,正确评估、解读证据(包括RCT),是实施循证医学的灵魂与关键。

  一、RCT在临床应用中值得关注的倾向

  近20年循证医学理论与实践的兴起,根本目的之一是为了提高临床一线医务工作者防治疾病的水平,基本手段是将最新、最佳成果(证据)用于实践,RCT是众多论据中相对科学、论证力度最大的一种(不是全部)。但要使用它,首先要求一线医师应明确具体对象(如患者)的确切问题,然后使用某种工具与载体(如网络、书籍等),去获得一批(不是一个)证据,经过批判评估,选择最合适的证据(符合患者的环境、意愿)用于患者,这也就是完整的循证医学体系。

  循证医学是一种科学理念和有价值的应用工具,RCT是重要和有参考价值的科学研究,但某种东西本身的正确与科学,并不能保证它在研究实施与临床应用时的正确与科学。正如教育与学校是培养能对科学求真、对社会有用的人才,但如果实施不当,未必能达到原来的预期目的。为了更好实施循证医学,应用RCT的结果,让它们的优点与价值得到全面正确的体现,当前某些倾向值得我们共同关注,如:(1)认为循证医学可解决医学科学,尤其临床实践的全部问题;(2)把大型临床试验简单等同循证医学;(3)将对某一RCT或荟萃分析结果的介绍代替对试验的完整介绍,代替对循证医学的完整介绍,代替一线医师对证据(临床试验)的独立选择与评估;(4)将一个RCT结果与另一个RCT结果进行简单直接的比较;(5)对某些RCT结果,刻意延伸、夸大,甚或曲解试验某项结果的意义,将结果推广用于该试验对象以外的人群,即Centor最近提出的“用专家自己的概念去劫持证据”;(6)不重视对试验人群特征,尤其实施方法中问题的介绍与评估,单纯强调试验的相对效益,将试验中统计学差异的显著性等同临床获益的大小,导致某些药物或非药物方法的不当使用和过度治疗,甚或引发不良事件,而过度治疗的背后往往是道德缺失与经济利益驱动;(7)只关心、介绍、发表有“阳性”结果的研究,对“阴性、负面”结果的研究重视不够。

  限于篇幅,下面将重点讨论科学证据和临床实践的差异及对RCT的正确评估与解读问题。

  二、对RCT及其他证据的全面评估

  1、RCT方法学与研究实施的评估:RCT之所以得到临床认同,是由于它严谨科学的设计及正确的统计学应用,减少了混杂因素干扰,避免了偏差;但是正确的设计、方法与原则并不代表研究实施过程也是正确、严谨的。正因许多RCT样本大、时间长、有成百或上千的中心,实施必然也更加困难,笔者参加和自行开展了许多随机对照研究,体会到不同的试验,尽管设计正确(大多研究设计本身均比较好),但具体实施的质量却千差万别。对事件的观察与搜集,患者的依从性好坏,组间的药物交叉,发生的事件是否认真报告与核查,患者的失访率,软指标诊断(如心衰)的准确性,核查的频率与方法等对研究质量与结果均可有极大的影响,也影响结果的可信度与参考价值。笔者曾了解到,在某大型试验研究的分中心,1例患者已经死亡,而观察者还不了解,自然数据中心也难于收集到该信息。在著名的抗高血压和降脂治疗预防心肌梗死试验(ALLHAT)中,对基层中心的心衰诊断90%没有复核,而心衰极易误诊,结果研究发现钙拮抗剂组心衰患者大量增加,但死病率并无变化,出现了一种不增加死亡的心衰。

  2、统计学意义与临床意义的差距:RCT均经过统计学处理,如P≤0.01习惯称“差异极显著”,P≤0.05常称“差异有统计学意义”,前者只代表比后者更有理由认为两总体有差别,不等于临床意义极大。研究样本大小常对P值有很大影响,研究结果有时差别大,但样本小,容易发生假阴性结果。相反,样本极大时,实际差异很小也可“有统计学意义”,但临床并没有很大价值。

  与之相关的是,报告RCT时常用率及一些相对值,如果离开绝对值,很难评估其临床价值,例如心肌梗死由300/10万降至200/10万,相对危险减少了33%,如心肌梗死由50/10万降至20/l0万,相对危险下降60%,前者临床价值实际大于后者,而后者却被大肆炒作,产生误导。尤其是某些没有介绍绝对值的试验,常给医师和患者严重错觉,例如,某试验4000例患者分两组观察4年中,治疗后对照组发生10例不良事件,治疗组发生4例不良事件,在报告时强调危险减少了60%,很容易让人感觉是某药可使治疗组每人发生事件的危险减少60%,实际上是治疗组2000例患者治疗4年较对照组少6例发生不良事件,平均每1000例4年中少3例。

  3、试验结果中常未表达的因素:试验中的许多因素常未予报告,包括药物副作用、依从性、药物价效比,而这些因素在临床治疗中具有重要作用,尤其中国一般群众尚不十分富裕,价格因素和药物副作用常常决定了患者依从性,利尿剂降压提倡许多年,至今国内外使用率仍不满意,副作用可能有重要作用,国内外血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)类药物近年持续应用增加,副作用少可能是关键因素之一。

  “阴性”结果的试验意义。迄今发表的大量RCT均是所谓“阳性”结果,即支持被评价药物或方法的结果;但如果研究未达预期,即“阴性”或“负面结果”常常发表较少。实际所谓“负面”是指投资或生产的厂家,对临床而言,任何科学的研究都可从不同侧面提供临床借鉴,不存在“负面”问题,而是更全面反映事物本质,但不论厂家、投资者、杂志或研究者本身,一般都对阴性结果的研究宣传不积极,因而证据常不全面。

  4、RCT应有的质量特征:为避免或减少RCT在设计与实施中的失误,《美国医学会杂志》(JAMA)2000年发表了有关专家提出的RCT质量特征,在讨论结果以前应首先评估,即:(1)良好设计(前瞻性,明确纳入与排除标准);(2)控制偏差(应包括小样本,阴性结果);(3)有效样本;(4)良好的质控;(5)确切的终点事件。

  三、RCT与临床应用的差距

  除了前述研究实施、结果意义评估、发表与宣传偏差等因素可影响RCT的正确认识与应用外,另一关键问题是RCT本身与临床的差距。按循证医学的旧有认识或仅顾名思义,很易误认证据决定一切,在近年循证医学实践中已经明确,仅仅关注试验本身是不够的,任何RCT均不可能延伸到全人群,而临床医师也不是被动受某一证据(如RCT)左右,而是“临床医师根据患者问题与具体情况,应用专业技能在众多证据(研究)中,整合最佳证据、患者意愿与环境进行临床决策”,即循证医学是以患者为中心,而非以证据(RCT)为中心,这是近年循证医学专家更新后的循证医学理念。临床医师必需从患者情况出发,批判性评估,选用最佳证据,是因为证据(如RCT)与临床实践本身有巨大差异,主要体现在以下方面:

  1、试验人群年龄、性别、纳入及排出与临床的差异:为更好避免偏倚与混杂因素,容易收集到更多终点事件如死亡,而研究时限相对较短,试验常需限定纳入某种人群,早期RCT常以男性、中老年为主,因此许多研究结果不适用全体人群,尤其是年轻患者或女性。

  2、危险度与并存疾病:许多试验纳入人群常基于某病或某些危险因素,而非整体危险,患者治疗效益在高危者常更明显,而低危者更易显示不良作用;但高危人群研究结果不一定适宜低危患者,当比较两个研究结果时,因人群(对象)不同,可比性差,因而单纯以某试验药物效果更佳而选择该治疗方式,并不一定恰当,例如心律失常抑制试验(CAST)研究由于治疗人群属低危,结果不满意,但如果用于高危患者可能效果将更加明显,并存疾病也可能对治疗产生多种影响。2008年发表的持续单独使用替米沙坦及替米沙坦与雷米普利联用的全球性终点试验(ONTARGET)研究联合用药组效果不理想,可能与试验人群很多为非高血压患者有关,并不一定是药物的问题。

  3、并存治疗、交叉用药:近年所谓的安慰剂对照与早期试验不同,当代的安慰剂组,常仅指未用试验被观察药物,两组患者常均采用了已被肯定的标准治疗,研究评估的往往不是某个药物,而是标准治疗加与不加某个药物的比较,因而不仅被观察药物可影响结果,与其他同用药物的相互作用,也可能影响结果,研究效果好坏并不能确切代表被研究药物的优劣。此外,现在许多患者不遵医嘱,自行加药或改药,使治疗组虽不同但使用的药物十分相似,交叉用药患者过多,必然稀释治疗效果,影响结果评估。

  4、药物剂量与用药时限:各种试验常由研究者提供药物,并已预先剔除可能不耐受者,试验使用的药物常较临床剂量大,临床中由于顾虑患者(尤其老年与高龄老年)安全性、经济情况等,常不能达到研究所用剂量。

  某些研究,药物的剂量常较临床大几倍,如从常规的10mg突然增加到40mg或80mg,而研究者并未一一比较15、20、30、40、60mg与80mg剂量的效果,当40mg或80mg效果大于10mg时,即推荐40mg或80mg,而实际可能15、20mg或30mg更好,如按研究结果给临床患者同样剂量,会给患者身体与经济带来极大并不需要的负担,其副作用也可能远远高于试验的结果。

  5、试验的终点指标与临床人群常见死因与事件的差异:由于冠心病为西方多数国家最常见死因及事件,故常以冠心病为主要终点事件评价降压药物,而一些国家如中国,脑血管病是高血压最常见死因,同时,高血压并非冠心病最重要或惟一常见因素,试验以冠心病事件及死亡评价降压效果,正如以卒中事件为主要终点评价降脂药一样,是轻重倒置,因而,对一些以冠心病为主要终点评价降压药物效果的研究,用于中国高血压治疗时有关结果应该仔细评估。

  四、小结

  RCT的大量开展是临床医学的一大进步,促进了循证医学的发展,为临床医师提供了重要的参考信息。但RCT的结果,不仅受到设计正确、科学与否(患者总体情况、干预程度、终点事件类型、样本大小、使用药物、观察时间)的影响,实施的质量(严格分组、患者依从性、终点事件考核、药物交叉、失访率)更是结果科学性不可或缺的保证。RCT像其他研究一样,同样是良秀不齐,其名称并不能保证它本身质量与应用的正确,任何RCT都不可能涵盖临床面临的全部患者。循证医学并不是要求用某一RCT去指导整个临床患者的治疗,而是要求以患者为中心,根据患者确切问题、临床环境、意愿、批判评估地对一批RCT从优选用。这样,才能更好地在一线医师中发挥RCT的借鉴作用,避免市场经济的干扰,防止证据被劫持以及当前某些过度治疗倾向,提高基层医师的临床水平。

治疗指南
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中国儿科肠内肠外营养支持临床应用指南
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