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再探非小细胞肺癌辅助化疗长期疗效


中国医学科学院肿瘤医院 金晶

  基于顺铂的辅助化疗(ACT)方案,是接受完全手术切除的Ⅱ期和ⅢA期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的标准治疗方案。加拿大克罗斯癌症研究所的巴茨(Butts)和法国巴黎第十一大学的阿里亚加达(Arriagada)分别报告了JBR.10研究与IALT研究的最新数据,在NSCLC患者生存获益方面得出了相反的长期随访结果。相关论文参见《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)。

  ■研究一

  Butts:长期随访结果表明,辅助化疗可使患者生存获益,且似乎此获益限于N1期患者。在化疗组,由于其他原因导致的死亡并没有增加。

  JBR.10研究纳入接受完全切除术的ⅠB期(T2N0,219例)和Ⅱ期(T1~2N1,263例)NSCLC患者,随机给予长春瑞滨+顺铂治疗或观察。中位随访9.3年的结果显示,该方案依然使患者获益(HR=0.78,P=0.04),而该获益似与疾病分期有关,ⅠB期患者HR为1.03,Ⅱ期患者为0.68,但两者间无显著差异。ACT方案使疾病特异生存率(DSS)显著延长(HR为0.73,P=0.03),而观察组患者肺癌死亡危险则显著高于治疗组(P=0.02)。由于其他原因或二次原发肿瘤所致死亡,在两组间无显著差异。

J Clin Oncol. 2010 Jan 1;28(1):29-34.

Randomized phase III trial of vinorelbine plus cisplatin compared with observation in completely resected stage IB and II non-small-cell lung cancer: updated survival analysis of JBR-10.

Butts CA, Ding K, Seymour L, Twumasi-Ankrah P, Graham B, Gandara D, Johnson DH, Kesler KA, Green M, Vincent M, Cormier Y, Goss G, Findlay B, Johnston M, Tsao MS, Shepherd FA.

Cross Cancer Institute, 11560 University Ave, Edmonton, Alberta, Canada, T6G 1Z2.


PURPOSE Adjuvant cisplatin-based chemotherapy (ACT) is now an accepted standard for completely resected stage II and III A non-small-cell lung cancer (NSCLC). Long-term follow-up is important to document persistent benefit and late toxicity. We report here updated overall survival (OS) and disease-specific survival (DSS) data. PATIENTS AND METHODS Patients with completely resected stage IB (T2N0, n = 219) or II (T1-2N1, n = 263) NSCLC were randomly assigned to receive 4 cycles of vinorelbine/cisplatin or observation. All efficacy analyses were performed on an intention-to-treat basis. Results Median follow-up was 9.3 years (range, 5.8 to 13.8; 33 lost to follow-up); there were 271 deaths in 482 randomly assigned patients. ACT continues to show a benefit (hazard ratio [HR], 0.78; 95% CI, 0.61 to 0.99; P = .04). There was a trend for interaction with disease stage (P = .09; HR for stage II, 0.68; 95% CI, 0.5 to 0.92; P = .01; stage IB, HR, 1.03; 95% CI, 0.7 to 1.52; P = .87). ACT resulted in significantly prolonged DSS (HR, 0.73; 95% CI, 0.55 to 0.97; P = .03). Observation was associated with significantly higher risk of death from lung cancer (P = .02), with no difference in rates of death from other causes or second primary malignancies between the arms. CONCLUSION Prolonged follow-up of patients from the JBR.10 trial continues to show a benefit in survival for adjuvant chemotherapy. This benefit appears to be confined to N1 patients. There was no increase in death from other causes in the chemotherapy arm.

  ■研究二

  Arriagada:辅助化疗在5年内有显著疗效,而在随访5年后得到的不同结果说明,需要延长肺癌辅助治疗的随访时间,以利于更好地筛选出能从辅助化疗中长期获益的患者。

  IALT研究纳入1867例患者,随机接受ACT方案或观察。

  中位随访7.5年后结果显示,辅助化疗改善了患者总生存(OS,HR为0.91,P=0.1)和无病生存(DFS,HR=0.88,P=0.02)。在随访的最初5年中,辅助化疗使患者的死亡危险降低了14%(HR为0.86,P=0.01),然而,这种生存获益在5年之后的随访期间,却在慢慢消褪(HR为1.45,P=0.04),患者5年前后的生存获益有显著差异(P=0.006),DFS的结果亦有类似趋势。

J Clin Oncol. 2010 Jan 1;28(1):35-42.

Long-term results of the international adjuvant lung cancer trial evaluating adjuvant Cisplatin-based chemotherapy in resected lung cancer.

Arriagada R, Dunant A, Pignon JP, Bergman B, Chabowski M, Grunenwald D, Kozlowski M, Le Péchoux C, Pirker R, Pinel MI, Tarayre M, Le Chevalier T.

Institut Gustave-Roussy, rue Camille Desmoulins, Villejuif 94800, France.


PURPOSE Based on 5-year or shorter-term follow-up data in recent randomized trials, adjuvant cisplatin-based chemotherapy is now generally recommended after complete surgical resection for patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC). We evaluated the results of the International Adjuvant Lung Cancer Trial study with three additional years of follow-up. PATIENTS AND METHODS Patients with completely resected NSCLC were randomly assigned to three or four cycles of cisplatin-based chemotherapy or to observation. Cox models were used to evaluate treatment effect according to follow-up duration. Results The trial included 1,867 patients with a median follow-up of 7.5 years. Results showed a beneficial effect of adjuvant chemotherapy on overall survival (hazard ratio [HR], 0.91; 95% CI, 0.81 to 1.02; P = .10) and on disease-free survival (HR, 0.88; 95% CI, 0.78 to 0.98; P = .02). However, there was a significant difference between the results of overall survival before and after 5 years of follow-up (HR, 0.86; 95% CI, 0.76 to 0.97; P = .01 v HR, 1.45; 95% CI, 1.02 to 2.07; P = .04) with P = .006 for interaction. Similar results were observed for disease-free survival. The analysis of non-lung cancer deaths for the whole period showed an HR of 1.34 (95% CI, 0.99 to 1.81; P = .06). CONCLUSION These results confirm the significant efficacy of adjuvant chemotherapy at 5 years. The difference in results beyond 5 years of follow-up underscores the need for the long-term follow-up of other adjuvant lung cancer trials and for a better identification of patients deriving long-term benefit from adjuvant chemotherapy.

  ■点评

  法国勒内·戈迪绍中心的杜亚尔(Douillard):

  1、两项大规模、随机Ⅲ期试验在长期随访中获得截然相反的结果,这强调了长期随访的必要性。需在辅助治疗后行长期随访,以发现可能的危害和评价疗效。

  2、两项研究对于癌症相关死亡和非癌症相关死亡的定义不一样。在IALT试验中,治疗(手术、放疗、化疗)相关死亡和继发恶性肿瘤死亡被定义为非癌症相关死亡,而在JBR.10中,研究者则认为,除治疗相关死亡和肺癌进展死亡之外的是非癌症相关死亡。故在今后的研究中,应该标准化致死原因的分类和分析。

  3、两项研究的化疗方案和剂量不同。

  4、样本人群不同。JBR.10针对北美人群,而IALT则是国际多中心研究,纳入的男性和鳞癌病例更多,且未记录手术前后患者吸烟情况,故对预后有影响。

  5、术后放疗(PORT)的使用情况不同。JBR.10研究中,患者并未接受PORT,而IALT研究中,PORT为非强制性。

  6、在今后的研究中,可考虑应用肿瘤标志物先对患者进行筛选,以进一步明确标志物的疗效、预后预测价值。JBR.10的研究者发现,RAS突变状态对生存获益几无影响,但野生型患者似乎在DSS上获益更大。IALT前瞻性探索了ERCC1的状态,有趣的是,对于ERCC1阴性的患者,ACT方案的疗效即使是在长期随访中也得以彰显。

  7、这两项研究说明,对于Ⅱ/Ⅲ期NSCLC患者,完全切除术后行辅助化疗可以改善其生存,但对于ⅠB期、肿瘤>4cm的疗效仍存有争议。根据这些循证医学研究结果,顺铂联合长春瑞滨可产生持久的、重复的疗效,是值得推荐的方案。

J Clin Oncol. 2010 Jan 1;28(1):3-5.

Adjuvant chemotherapy for non-small-cell lung cancer: it does not always fade with time.

Douillard JY.

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