业界新闻
中国富贵病日趋严重,医疗系统面临严峻挑战
十二五期间力争医药卫生重点领域改革有突破
陈竺:今年将抓好取消以药补医相关政策落实
卫生部部长陈竺:积极开展卫生人才继续教育
陈竺、王振义荣获“影响世界华人大奖”提名
卫生部:切实落实安保措施增强应急处置能力
人民日报两会之后话民生:今年医改主攻什么
卫生部部长陈竺要求:严打残害医务人员罪行
哈医大一院为被患者砍死医务人员举办追悼会
卫生部通知要求:切实维护医疗机构治安秩序
卫生部要求医疗机构要做好内部治安保卫工作
加快全民医保体系的健全,建立和谐医患关系
卫生部要求严格执行事先告知和知情同意制度
陈竺:中国传染病和慢性病双重疾病负担加重
哈尔滨医科大学附属第一医院发生恶性伤医案
中国青年报:医改规划结束“给政策不给钱”
半月谈:解读“十二·五”医改规划实施方案
医改在基层:看病“一口价”推广难点在哪?
医院杀医血案:未成年患者砍死硕士实习医生
哈尔滨二十八岁实习医生命丧十七岁患者刀下
科学学位研究生能否报考医师资格无确切说法
哈尔滨患者持水果刀捅医生致一死三伤被抓获
哈尔滨医院发生伤害医务人员案件致一死三伤
药监局提醒关注香丹注射液严重不良反应问题
《人民日报》政策聚焦公立医院收入不靠药品
中国青年报:饶毅施一公为何落选中科院院士
国务院要求扭转公立医院逐利,禁止举债建设
医改办负责人:五大措施保障十二五医改规划
新华每日电讯:为何医生宁可走穴不多点执业
卫生部部长陈竺访谈:东方智慧驯化恶性肿瘤
政协委员热议医保制度莫让患者“望医止步”
李克强:今年研发费用支出预计或达一万亿元
黄洁夫:解决医患矛盾需要在制度上找突破口
自然:中国的科学研究资助评估体系需要改革
美国癌症协会发布新的宫颈癌预防和筛查指南
陈竺:八百六十万医务工作者绝大部分是好的
卫生部部长陈竺:公立医院不能搞过度市场化
基层医院招聘难:大学生称待遇低发展空间小
人大代表呼吁出台政策支持取消“以药补医”
人大代表称医生拿红包收回扣是极个别的现象
瞭望新闻周刊:深化医改需要从三个方面突破
钟南山高调问政:作为医生就应该讲真话实话
医疗改革成效显著,加速推进需在体制上突破
医改投入虽快于经济增速看病难亟需深入破题
科学:关注中国政府工作报告的科研投入部分
肺癌等十二类大病将纳入保障和救助试点范围
卫生部:现行医疗服务体制缺陷升级医患矛盾
医疗服务没有实现公益性,医改就是做好药改
中国医改进深水区,代表委员支招破解看病难
攻坚公立医院改革,黄洁夫开出社会资本药方
抗菌药物临床不合理应用问题医师将受到处罚
国家中医药管理局局长称活熊取胆属无奈之举
新版基本药物目录扩容近一倍,医药分离试水
中国医改三年投逾一万亿,鼓励民间资本办医
陈竺:加强末期病患人文关怀以改善医患关系
陈竺:医院将撬动价格机制改革不按项目收费
特写:卫生部部长陈竺参加政协大会举步维艰
德国将定期询问成年人是否同意死后捐赠器官
荷兰推出安乐死新服务可以上门协助病人自杀
《人民日报》学术期刊出版大国的尴尬与梦想
全国首批居民健康卡今日在四个试点省区发放

临床时讯 > 临床指南


血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则

中华内科杂志编辑委员会

  编者按:侵袭性真菌感染(invasive fungal infections,IFI)日益成为导致恶性血液病及恶性肿瘤患者死亡的重要病因之一。目前已知引起IFI最常见的致病真菌包括曲霉菌菌属和白色念珠菌,然而非白色念珠菌和其他微生物亦呈逐渐增多趋势。为了进一步规范IFI的诊断和治疗,中华内科杂志编辑委员会特约国内有关领域的著名专家,参照国外相关的标准,制定出适合国人的“血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)”,现予以公布,供国内广大同道在临床实践中学习和借鉴。同时希望广大读者在实施过程中对本草案提出修改意见,以供再次修订时参考。

诊断标准

  一、定义

  目前侵袭性真菌感染(invasive fungal infections,IFI)的诊断标准一直存在争议,为给IFI下一个标准化的定义,中国侵袭性真菌感染工作组经反复讨论,并参照欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组(EORTC/IFICG)和美国真菌病研究组(MSG)有关标准,对癌症及造血干细胞移植患者IFI的定义及诊断标准达成共识。定义由宿主因素、临床标准及微生物标准所组成。诊断分3个级别:确诊、临床诊断及拟诊,其各自标准如下。

  二、确诊IFI

  (一)深部组织感染

  1、霉菌:相关组织存在损害时(镜下可见或影像学证据确凿),在针吸或活检取得的组织中,采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体(非酵母菌的丝状真菌);或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位,在无菌术下取得的标本,其培养结果呈阳性。

  2、酵母菌:从非黏膜组织采用针吸或活检取得标本,通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和(或)假菌丝;或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位(不包括尿道、副鼻窦和黏膜组织),在无菌术下取得的标本,其培养结果呈阳性;或脑脊液经镜检(切片以印度墨汁或染色)发现隐球菌或抗原反应呈阳性。

  (二)真菌血症

  1、霉菌:血液真菌培养呈阳性(不包括曲霉菌属和除马尼非青霉的其他青霉属),同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。

  2、酵母菌:血液培养呈念珠菌或其他酵母菌阳性,同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。

  三、临床诊断IFI

  至少符合1项宿主因素(详见附录1),1项微生物学标准(见附录3),且可能感染部位符合1项主要(或2项次要)临床标准(见附录2)。

  四、拟诊IFI

  至少符合1项宿主因素(详见附录1),1项微生物学标准(见附录3),或可能感染部位符合1项主要(或2项次要)临床标准(见附录2)。

  附录1

  宿主因素:(1)中性粒细胞减少:中性粒细胞计数<0.5×10E9/L,且持续10d以上;(2)体温>38℃或<36℃,且存在下列任何1种易感因素:a、之前60d内出现过长期中性粒细胞减少(10d以上);b.之前30d内,曾使用过或正在使用强效免疫抑制剂;c.侵袭性真菌感染病史;d.患者同时患有艾滋病;e.存在移植物抗宿主病的症状和体征;f.长期使用类固醇激素(3周以上)。

  附录2

  临床标准:适合于以下各种情况的次要标准:持续发热超过96h,合理的广谱抗生素治疗无效。

  1、下呼吸道感染:主要标准:CT检出以下任何1种渗出征象:光晕征;新月形空气征;实变区域内出现空腔。次要标准:下呼吸道感染症状(咳嗽;胸痛;咯血;呼吸困难等)。

  2、鼻及鼻窦感染:主要标准:影像学检查提示鼻窦部位侵袭性感染(窦壁侵蚀,或感染突入临近部位,及颅骨基底部位的广泛破坏)。次要标准:(1)上呼吸道症状(流涕,鼻塞等);(2)鼻溃疡,鼻黏膜结痂,鼻衄;(3)眶周肿胀;(4)上颌窦压痛;(5)硬腭黑色坏死性损伤或穿孔。

  3、中枢神经系统感染:主要标准:影像学检查提示中枢神经系统感染(从鼻旁窦、耳部或椎突蔓延而至的脑膜炎;颅内脓肿或梗死等)。次要标准(脑脊液培养和镜检均未发现其他病原体及恶性细胞):(1)局灶性神经症状和体征(包括局灶性癫痫,偏瘫和脑神经麻痹等);(2)精神改变;(3)脑膜刺激征象;(4)脑脊液生化学检查和细胞计数异常。

  附录3

  微生物学标准:(1)痰液或支气管肺泡灌洗液培养呈真菌(包括曲霉菌属、镰刀霉属、接合菌和放线菌属等)或新生隐球菌阳性;(2)鼻窦抽取液直接镜检或细胞学检查,或培养呈真菌阳性;(3)痰液或支气管肺泡灌洗液经直接镜检或细胞学检查,发现曲霉菌或隐球菌;(4)支气管肺泡灌洗液、脑脊液或2份以上的血液样品呈曲霉菌抗原阳性;(5)血液呈隐球菌抗原阳性;(6)无菌体液中,经直接镜检或细胞学检查,发现除隐球菌外的其他真菌;(7)未留置尿管的情况下,连续2份尿样培养均呈酵母菌阳性;(8)未留置尿管的情况下,尿检见念珠菌管型;(9)血培养呈酵母菌阳性;(10)肺部异常,与下呼吸道感染的相关标本中(血液、痰液和支气管肺泡灌洗液等)无法培养出任何致病细菌。

治疗原则

  一、预防治疗

  指在真菌感染高危的患者中,预先应用抗真菌治疗。适合进行预防性治疗的患者群包括:接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者、急性淋巴细胞白血病诱导阶段粒细胞缺乏并同时接受大剂量皮质激素的患者、淋巴瘤接受利妥昔单抗或嘌呤类似物联合化疗出现粒细胞及淋巴细胞双重减少的患者等。预防治疗的疗程以2~4周为宜。

  虽然两性霉素B是侵袭性真菌感染的标准治疗,但是由于其毒性,并不适合在预防阶段应用。氟胞嘧啶的抗菌谱相对较窄,同时它具有明显的毒副作用,且单药使用易出现耐药。预防阶段比较合适的药物是伊曲康唑和氟康唑,而具体选择应根据院内真菌、药敏及耐药的情况而定。

  推荐治疗药物:伊曲康唑口服液、氟康唑口服或静脉注射剂。

  二、经验治疗

  IFI的临床表现无特殊性,病原体的检出需要一定的时间,难以早期确诊,而延误治疗常导致患者死亡。为此,经验性抗真菌治疗显得尤其重要。经验性治疗指在免疫缺陷、长期应用激素治疗后出现不明原因发热,广谱抗生素治疗7d无效者,或者起初有效但3~7d后再现发热,在积极寻找病因的同时,可经验性应用抗真菌治疗。

  在经验性治疗中,伊曲康唑和氟康唑仍是最常用的药物,但伊曲康唑所拥有的理想的广谱抗菌活性和安全性使其成为更为合适的经验性治疗的首选药物。近几年曲霉菌和非白色念株菌感染的发生率明显上升,而白色念珠菌感染则有所下降,曲霉菌对伊曲康唑敏感而对氟康唑耐药。两性霉素B的不良反应较多。

  推荐治疗药物:一线用药:伊曲康唑、两性霉素B、氟康唑;二线用药:伏立康唑、卡泊芬净。

  三、临床诊断患者的治疗

  两性霉素B是侵袭性真菌感染的标准治疗。对于曲霉菌感染,由于氟康唑对其不敏感,两性霉素B和伊曲康唑均可是首选药物,两者可以单一应用,也可以联合应用;对于白色念珠菌导致的感染,上述三类药物均可考虑应用。也可以考虑应用伏立康唑、卡泊芬净,前者的抗菌谱与伊曲康唑相近,但国内尚缺乏大样本的临床经验。在临床诊断IFI的情况下,应足量、足疗程应用抗真菌治疗,以免疾病复发。

  推荐治疗药物:应根据临床推断的致病菌种,可选择伊曲康唑、两性霉素B和氟康唑,也可考虑伏立康唑和卡泊芬净。

  四、确诊治疗

  可参考附录中疾病各论。

  附录1:IFI的治疗药物简述

  1、两性霉素B:多烯类抗真菌剂,抗真菌谱包括除土曲霉菌及放线菌属外的多数致病真菌。(1)适应证:可用于曲霉菌、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的确诊及拟诊IFI感染以及IFI经验治疗。(2)药代动力学:几乎不被肠道吸收,静脉给药较为理想。血浆蛋白结合率高,可通过胎盘屏障,血浆半衰期为24h,肾脏清除很慢。(3)用法与用量:静脉给药,每天0.5~1.0mg/kg。(4)注意事项:传统两性霉素B制剂具有严重的肾脏毒性,需对患者进行严密的肾功能及血钾水平监测,在肾功能显著下降的情况下应予以减量,并应避免与其他肾毒性药物合用。另外,应注意两性霉素B在输液中的反应。

  2、伊曲康唑:三唑类抗真菌剂,抗真菌谱包括曲霉菌、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等主要致病真菌,对镰刀霉活性较低,对毛霉菌感染无效。(1)适应证:曲霉菌、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等引起的确诊及拟诊IFI的治疗以及IFI经验治疗,曲霉菌和念珠菌感染的预防治疗。(2)药代动力学:采用β-环糊精技术的口服液比胶囊剂的生物利用度大幅提高。蛋白结合率为99%。血浆半衰期为20~30h。在肺、肝脏、肾脏、肌肉及骨骼等组织中的浓度则比血药浓度高2~3倍,脑脊液中含量很低。经肝P450酶系广泛代谢,代谢产物经胆汁和尿液排泄,其中羟基伊曲康唑具有和伊曲康唑同等的抗真菌活性。(3)用法与用量:①IFI的确诊、拟诊和经验治疗:第1~2天:200mg,静脉注射,每天2次;第3~14天:200mg,静脉注射,每天1次;输注时间不得少于1h;之后序贯使用口服液,200mg,每天2次,直至具有临床意义的中性粒细胞减少症消除。②IFI的预防治疗:每天5mg/kg,疗程一般为2~4周。(4)注意事项:长期治疗时应注意对肝功能的监护,不得与其他肝毒性药物合用,静脉给药不得与其他药物采用同一通道。应注意伊曲康唑与某些经肝P450酶系代谢的药物合用时发生的药物相互作用(详见说明书)。

  3、两性霉素B脂质体:抗真菌谱同上,采用脂质体技术制备,价格较昂贵。(1)适应证:IFI的经验及确诊治疗;无法耐受传统两性霉素B制剂的患者;肾功能严重损害,不能使用传统两性霉素B制剂的患者。(2)药代动力学:非线性动力学,易在肝脏及脾脏中浓集,肾脏中则较少蓄积,清除半衰期为100~150h。(3)用法与用量:起始剂量为每天1mg/kg,经验治疗的推荐剂量为每天3mg/kg,确诊治疗为每天3或5mg/kg,静脉输注的时间不应少于1h。(4)注意事项:肾毒性显著降低,输液反应也大大减少,但仍需监测肾功能。

  4、氟康唑:三唑类抗真菌剂,抗真菌谱包括念珠菌属(主要为白色念株菌,其对光滑念珠菌的活性降低,对克柔念珠菌无活性)、新生隐球菌,对曲霉菌感染无效。(1)适应证:非粒细胞减少患者的深部念珠菌病;艾兹病患者的急性隐球菌性脑膜炎;侵袭性念珠菌病的预防,对曲霉菌病无预防效果。(2)药代动力学:口服迅速吸收,进食对药物吸收无影响。蛋白结合率低。肾脏清除,血浆半衰期为20~30h,血中药物可经透析清除。(3)用法与用量:①侵袭性念珠菌病:200~400mg/d,若氟康唑治疗5d后,患者仍不能退烧,或出现其他症状的缓解,则应换用伊曲康唑等其他药物。②念珠菌病的预防:50~400mg/d,疗程不宜超过2~3周。(4)注意事项:最常见的不良事件来自胃肠道,长期治疗者亦需监测肝功能,存在药物相互作用可能(详见说明书)。

  5、卡泊芬净:棘白菌素类抗真菌剂,抗真菌谱包括多种致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌,对新生隐球菌和镰刀霉属、毛霉菌等无活性。(1)适应证:侵袭性念珠菌病、念珠菌血症及侵袭性曲霉菌病。(2)药代动力学:血药浓度与剂量呈等比例增长,蛋白结合率>96%,组织分布以肝脏为高。经肝脏及肾脏排泄,脑脊液中几乎不能检出,清除半衰期为40~50h。(3)用法与用量:侵袭性曲霉菌病:第1天70mg/d,之后50mg/d,输注时间不得少于1h,疗程依患者病情而定。侵袭性念珠菌病和念珠菌血症:第1天:70mg/d,之后50mg/d,输注时间不得少于1h,疗程依患者病情而定。(4)注意事项:对严重肝功能受损的患者应避免用药(详见说明书)。

  6、伏立康唑:三唑类抗真菌剂,抗真菌谱包括念珠菌属、新生隐球菌、曲霉菌菌属、镰刀霉属和荚膜组织胞浆菌等致病真菌,对接合菌无活性。(1)适应证:免疫抑制患者的严重真菌感染、急性侵袭性曲霉菌病、由氟康唑耐药的念珠菌引起的侵袭性感染、镰刀霉引起的感染等。(2)药代动力学:高危患者中呈非线性药代动力学,蛋白结合率为58%,组织分布容积为4.6L/kg。代谢受基因多态性调控,因而在亚洲人群中的群体药代动力学行为变异较大;经静脉给予3mg/kg的剂量后,清除半衰期为6~9h。(3)用法与用量:①负荷剂量:静脉给予6mg/kg,每12小时1次,连用2次。输注速率不得超过每小时3mg/kg,在1~2h内输完,输液浓度不得超过5g/L。②维持剂量:静脉给予4mg/kg,每12小时1次。③治疗不耐受者:将维持剂量降至3mg/kg,每12小时1次。(4)注意事项:中至重度肾功能损伤患者不得经静脉给药。患者在用药后发生短暂视觉障碍的比例可达到30%以上。伏立康唑亦可发生药物相互作用。

  附录2:疾病各论

  一、念珠菌感染(念珠菌血症和播散性念珠菌感染)

  1、念珠菌血症:伊曲康唑静脉注射200mg/d(第1~2天负荷剂量:200mg,每天2次)。对于既往没有进行唑类药物预防治疗或者已确定为非克柔念珠菌或非光滑念珠菌感染的临床稳定患者,可使用氟康唑400~800mg/d(第1天负荷剂量为800mg)或两性霉素B至少每天0.7mg/kg或卡泊芬净。对两性霉素B反应良好、中性粒细胞恢复的患者:改为口服伊曲康唑溶液400mg/d。对两性霉素B无效或无法耐受:改用两性霉素脂质体剂或卡泊芬净。

  2、肝脾念珠菌病:对临床稳定没有中性粒细胞减少的患者使用伊曲康唑静脉注射200mg/d(第1~2天负荷剂量:200mg,每天2次)。治疗无效或不稳定的患者:两性霉素B每天0.7~1.0mg/kg或卡泊芬净或两性霉素B脂质体。

  3、念珠菌性脑膜炎/脓肿:两性霉素B每天0.7~1.0mg/kg加或不加5-氟胞嘧啶每天100~150mg/kg。

  4、脓肿:如果可能加上手术干预。

  5、泌尿生殖道念珠菌病(氟康唑敏感的念珠菌):伊曲康唑静脉注射200mg/d(第1~2天负荷剂量:200mg,每天2次)或氟康唑400mg/d。治疗无效者可使用两性霉素B每天0.7~1.0mg/kg或卡泊芬净50mg/d,第1天负荷剂量为70mg。

  二、曲霉菌感染

  经静脉给予两性霉素B是治疗标准,建议每日剂量为每天0.5~1.0mg/kg。伊曲康唑静脉注射对曲霉菌感染具有和两性霉素B同等的疗效,可给予伊曲康唑静脉注射200mg/d(第1~2天负荷剂量:200mg,每天2次),为了便于门诊患者治疗,可序贯伊曲康唑口服液200mg,每天2次。伊曲康唑静脉注射的安全性和耐受性较两性霉素B好。

  三、新生隐球菌感染

  血液病/恶性肿瘤患者中较少观察到隐球菌,但可伴随T细胞缺陷或在给予CD4淋巴细胞消耗治疗后出现。对隐球菌脑膜炎的抗真菌治疗建议联合使用两性霉素B和5-氟胞嘧啶,症状控制后使用氟康唑进行维持治疗。治疗期间应当考虑患者的个体免疫状态。联合使用两性霉素B加5-氟胞嘧啶,在初始联合疗法后使用氟康唑进行维持治疗的方法和单一疗法相比具有明显优势。两性霉素B每天0.5~0.7mg/kg加5-氟胞嘧啶每天100~150mg/kg(分成4次给药),然后使用氟康唑200~400mg/d进行维持治疗。如果无效:氟康唑800mg/d或更高。如果患者无法耐受首选治疗,可选用两性霉素B脂质体。

  四、毛霉菌病

  毛霉菌病相对少见。药物治疗选择:两性霉素B每天0.5~1.0mg/d,若累及中枢神经系统或鼻窦,可考虑手术干预。与单用抗真菌治疗相比,增加手术干预能够降低病死率(11%比60%)。

  五、肺孢子菌肺炎的治疗

  复方新诺明(TMPco)(磺胺甲基异唑400mg,三甲氧苄氨嘧啶80mg),用法:2片,每天3~4次,疗程为2周或更长;在艾滋病患者需同时用HAART治疗。在CD4+T细胞恢复>350/mm3前,继续用TMPco预防复发,每天1~2次,每次2片。如不能口服TMPco,可用静脉注射,如对磺胺过敏可用喷他脒。

  六、手术干预

  下列情况可能需要手术干预:(1)急性咯血,(2)为了获得组织学诊断,(3)预防已有血管累及的真菌病灶出血。

  中国侵袭性真菌感染工作组名单

  上海复旦大学附属华山医院感染科(翁心华),北京协和医院感染科(王爱霞),上海第二医科大学附属瑞金医院血液科(沈志祥),北京大学人民医院血液科(黄晓军),中国医学科学院天津血液病研究所(韩明哲),哈尔滨血液肿瘤研究所(马军),苏州大学附属第一医院血液科(吴德沛),南方大学南方医院血液科(孟凡义),北京协和医院检验科(徐英春),北京医院检验科(张秀珍)

《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则(修订版)》解析

北京大学人民医院血液病研究所所长 黄晓军教授

  近些年,血液病治疗中出现越来越多的真菌感染,尤其是接受非亲缘性异体造血干细胞移植(HSCT)或大剂量化疗的患者,并发侵袭性真菌感染(IFI)日益成为导致血液病/恶性肿瘤患者死亡的重要病因之一,同时大多数临床医生在处理真菌感染方面经常会遇到很多棘手的问题,如真菌感染的诊断、治疗时机及疗程等问题。为此中国侵袭性感染工作组在王爱霞教授和翁心华教授的领导下,于2005年编写了《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》,2007年专家组对该草案作了进一步修订,从而形成了目前的指南性文件——《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版)》,以帮助该领域的临床工作者能够更好地解决临床问题。该指南是国内第一个关于IFI诊治的系统性描述文件,统一了国内IFI命名,对IFI认识的普及起到标志性的作用,并为进一步深入研究IFI的诊治奠定了基础。

  与国际上发表的其他有关IFI诊治指南比较,新版指南同时结合了中国临床实践的现状和体会,在细节上进行了变动,例如具体易感因素的确定。欧洲肿瘤治疗与研究协作组(EORTC)制定的《侵袭性真菌感染诊断指南》中,将发热(体温在38℃以上)作为IFI宿主的易感因素,但在该指南中,此点并未列入宿主易感因素,而被列为侵袭性真菌感染的临床表现。美国血液学会则将血液系统患者群分为高、中、低危人群。对具有不同危险因素人群的诊断倾向不同,但诊断方式与治疗内容无本质区别。由于我国目前尚缺乏大型、前瞻性的调查资料,因此确定宿主的易感因素更多的是参照国外资料及专家经验。

  IFI的分层诊断和定义

  IFI的分层诊断和定义要考虑三方面因素:宿主因素、临床标准和微生物标准。该新版指南中,临床诊断依然分为主要临床标准和次要临床标准,尽管近来国外专家组在其指南中取消了所谓的主要和次要临床标准,但中国专家一致认为,考虑到国内医生对真菌还需要一个长时间的认知过程,区分主要与次要标准有助于辨识真菌感染,从而进行相应的积极治疗,因此指南中仍保留了主要和次要临床标准。

  微生物标准:①痰液或支气管肺泡灌洗液培养、直接镜检或细胞学检查发现霉菌或新型隐球菌,鼻窦抽取液直接镜检或细胞学检查或培养呈霉菌阳性;②血液真菌培养阳性,无菌体液经直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌外的其他真菌,未留置尿管的情况下,连续2份尿样培养均呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型;③支气管肺泡灌洗液、脑脊液或2份以上的血液样品呈曲霉抗原阳性或肺部异常,与下呼吸道感染的相关标本中(血液、痰液和支气管肺泡灌洗液等)却无法培养出任何致病菌。

  因此,IFI诊断依然分为:确诊IFI(组织学证据)、临床诊断IFI(符合1项宿主因素、1项主要临床表现或2项次要临床表现及1项微生物学证据)和拟诊IFI(1项宿主因素及1项微生物学标准或2项次要临床标准)。

  尽管IFI的定义明确,但其诊断仍存在巨大挑战:肺部CT对于诊断IFI的价值有限,且诊断较延迟,纤维支气管镜及灌洗对于诊断肺部IFI只能起到辅助作用,病理检查需要进行有创操作,因此对于极度粒细胞缺乏患者具有很大的感染风险,有局限性。为此,早期诊断的新方法呼之欲出,如GM试验、G试验和实时定量PCR。

  抗真菌治疗策略

  基于IFI的分级诊断,对其治疗也应采取相应的策略。对于感染几率超过10%的患者群,预防性抗真菌治疗依然是重要的防治手段。新版指南对适合接受预防治疗的人群也有明确的描述:接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者,急性淋巴细胞白血病诱导阶段和粒细胞缺乏同时接受大剂量皮质激素的患者,接受利妥昔单抗或嘌呤类似物联合化疗的淋巴瘤患者,出现粒细胞及淋巴细胞双重减少的患者,重症再生障碍性贫血患者等。预防治疗应选择毒性小、安全性好、性价比高的药物。两性霉素B因毒性大而不适合在预防阶段应用,指南推荐选用伊曲康唑和氟康唑,特别是伊曲康唑抗菌谱广、价格便宜、安全性好,是比较理想的预防性用药。

  2007年欧洲临床微生物学与感染病大会(ECCMID)报告了一项关于经验性抗真菌治疗的荟萃分析结果,这一包含了25项临床试验、5803例随机入组患者的研究表明,经验性抗真菌治疗可显著降低IFI的发生率(RR:0.21,95% CI:0.07~0.61),但总死亡率并未下降(RR:0.98,95% CI:0.53~1.81)。与两性霉素B组相比,接受唑类药物治疗患者的IFI发生率和死亡率均无显著差异。根据前面提到的IFI诊断手段的局限性及血液病或恶性肿瘤患者的疾病进展特点,经验性抗真菌治疗依然是主流,且预计在今后5年内将依然如此。

  近几年曲霉菌和非白念珠菌感染的发生率明显上升,白念珠菌感染则有所下降,曲霉菌对伊曲康唑敏感而氟康唑对其无效,基于此,本版指南不再将氟康唑推荐做为经验性治疗用药。由于伊曲康唑的抗菌谱广、安全性良好、性价比较高,使其成为经验性治疗的首选药物。

  2002年Walsh等在《新英格兰医学杂志》(N Eng J Med)上发表的一项比较伏立康唑和脂质体两性霉素B用于经验性治疗的研究结果显示,伏立康唑在治疗成功率上低于两性霉素B,因此FDA未批准伏立康唑用于经验性治疗,但依据我国目前的实际情况,在本版指南中未完全按照美国指南,而是将伏立康唑与卡泊芬净也列为经验性治疗的可能选择。

  既往的研究表明,抢先治疗与经验性治疗对IFI的发生率无显著影响,但均可明显降低相关的治疗费用,根据临床推断的致病菌种,可选择伊曲康唑、两性霉素B、氟康唑、伏立康唑、卡泊芬净。与之相似,确诊治疗也需要根据病原菌的检出结果进行合理的药物选择。

  虽然近年来新型抗真菌药物不断涌现,但真菌感染所致的死亡率依然居高不下,归纳缺乏有效治疗的原因主要是诊断延迟和治疗量不足或疗程不够,同时还受到有限诊断方法和昂贵治疗费用的限制,此外接受药物治疗所带来的毒副作用也是限制因素之一。为提高疗效所开展的抗真菌联合治疗还需要更多大规模临床试验来证实其有效性和安全性。

  2003年多位知名学者包括Steinbach WJ、Stevens DA 和Denning DW在《临床感染性疾病》(Clin Infect Dis)上发表综述,认为多烯类与棘白菌素类、唑类与棘白菌素类间联用可产生更强的抗曲霉菌活性,可能是严重曲霉菌感染的有效治疗手段,但目前对联合用药价值的认识仅仅源于体外和动物实验,系统的临床试验太少,并且缺乏药代动力学资料,此外目前的联合治疗仅限于病例报告的临床疗效经验,因此尚无足够证据证明联合治疗可用于一线治疗。但在下列情况下可考虑联合治疗:标准治疗失败,标准治疗不能耐受,因多株耐药菌感染而单药不能控制和广泛感染。

  总之,临床实践中如何更好地应用指南需要医生的智慧和灵活把握。指南往往代表专业学会的观点,仅供临床医师临床决策时参考。此外,指南或共识也都有时效性,即使是最新的指南,也只能反映定稿时的学术发展水平。在许多情况下,临床医师只能根据自己的专业知识和临床经验,结合患者的具体情况和当时、当地所能得到的医疗资源作出决策。因此,应用指南时应遵循基本原则,以期更好地发挥指南的指导作用,达到理论与实践的完美结合。

  中国侵袭性真菌感染工作组名单:

  上海复旦大学附属华山医院感染科 翁心华

  中国医学科学院、中国协和医科大学、北京协和医院感染科 王爱霞

                         检验科 徐英春

  上海交通大学附属瑞金医院血液科 沈志祥

  北京大学人民医院、血液病研究所 黄晓军

  中国医学科学院天津血液病医院 韩明哲

  哈尔滨血液病肿瘤研究所 马军

  苏州大学附属第一医院血液科 吴德沛

  南方医科大学南方医院血液科 孟凡义

  北京医院检验科 张秀珍

  四川大学华西医院血液科 刘霆

  浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心 黄河

治疗指南
临床诊疗指南肠外肠内营养学分册
中国儿科肠内肠外营养支持临床应用指南
中国新生儿营养支持临床应用指南
神经系统疾病营养支持适应证共识、神经系统疾病肠内营养支持操作规范共识
恶性肿瘤患者的营养治疗专家共识
肠屏障功能障碍临床诊治建议
外科患者胶体治疗临床应用专家指导意见
美国国家癌症综合网络(NCCN)临床实践指南(国际版)
美国国家癌症综合网络(NCCN)临床实践指南(中国版)
美国肠外肠内营养学会(ASPEN)临床指南
欧洲肠外肠内营养学会(ESPEN)指南
欧洲肠外肠内营养学会肠内营养指南
美国东部创伤外科学会创伤患者营养支持实践治疗指南
美国感染病学会(IDSA)实践指南
美国长期护理机构居住者发热及感染评估指南
中国抗菌药物临床应用指导原则
儿童社区获得性肺炎管理指南(试行)概要
美国国家癌症综合网络(NCCN)《非小细胞肺癌临床实践指南》
2011年美国国家癌症综合网络(NCCN)老年肿瘤指南详解
2012V1版美国国家癌症综合网络(NCCN)结肠癌指南更新解读
2011年《美国国家癌症综合网络(NCCN)胰腺癌临床实践指南》(中国版)解读
欧洲《恶性胸膜间皮瘤诊疗指南》
学术会议
美国肠外肠内营养学会(ASPEN)
欧洲临床营养与代谢学会(ESPEN)
中华医学会肠外肠内营养学分会(CSPEN)
国际感染病学会(ISID)
美国感染病学会(IDSA)
美国微生物学会(ASM)
美国微生物学会(ASM)
国际人与动物真菌学会(ISHAM)
联系我们
《临床时讯》仅供临床医生及相关专业人士参考,如果您有任何意见或建议,请发邮件至:
© 2012 EDDINGPHARM